Alterações do Ambiente Redox Intracelular durante a Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana tipo I (HIV-1) Associadas à Ativação de Src Quinases

Resumo

O vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) tem sido objeto de pesquisas em escala global por ser o agente causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Estudos recentes têm abordado as interações que ocorrem entre o vírus e as principais células hospedeiras em humanos (linfócitos TCD4+ e monócitos) na tentativa de compreender os mecanismos de interação entre as proteínas quinases do hospedeiro e as proteínas NEF e Gag do HIV, durante o ciclo de vida do vírus nas células. Estágios iniciais e finais da infecção pelo HIV são momentos críticos e decisivos para a infecção e sabe-se que tanto a entrada quanto o brotamento do vírus podem promover uma série de alterações na célula infectada. Dentre estas alterações, a elevação dos níveis intracelulares de oxidantes na célula do hospedeiro, se encontra bem documentada. Considera-se a hipótese de que, em momentos muito precoces, a infecção por HIV-1 desencadeia na célula hospedeira a regulação negativa da expressão da isoforma induzível da NOS com a elevação dos níveis de espécies reativas de oxigênio, nos momentos finais da infecção. As alterações no ambiente redox intracelular seriam permissivas a replicação do vírus. Processos associados a co-infecção com vírus da hepatite G também serão estudados baseados em resultados promissores associados a uma queda da carga viral e melhor resposta imunológica nos pacientes em regime de terapia anti-retroviral (Alcade et al 2010) e aumento da sobrevivência em adultos não estando restrita ao subtipo B do HIV, mas também em homens e mulheres infectados com os subtipos A e D (Yirrell et al.,2007). Nestes processos de co-infecção o ambiente redox intracelular também sofre alterações importantes.O objetivo do presente trabalho será analisar as Src quinases, proteínas tirosinas quinases, essenciais para o sucesso de replicação do HIV e o reflexo do recrutamento destas quinases e proteínas diretamente relacionadas a elas, em conseqüência da sua ativação por Nef e Gag, assim como a importância do ambiente redox intracelular.Para esse fim pretendemos construir um peptídeo sintético do GVBC, com seqüências ricas em prolina. Dessa forma, será possível traçar um modelo comparativo com a inibição ou replicação do HIV por NO, a partir da interação das proteínas Nef e Gag ao domínio SH3 de Src Quinases nos estágios de brotamento da partícula viral.