Variação no número de cópias genômicas na avaliação de genes principais de predisposição em pacientes com síndrome de Mama-Cólon triados para mutações nos genes BRCA1, BRCA2, TP53 e CHEK2

Resumo

Estima-se que 5 a 10% de todos os cânceres são hereditários. Algumas neoplasias e síndromes hereditárias estão relacionadas com mutações germinativas em genes específicos. O câncer de mama hereditário resulta de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 e uma deleção em CHEK2 está associada a um risco duas vezes maior de desenvolver a doença. A Síndrome de Lynch está associada à mutação nos genes de reparo a danos no DNA e constituem um fator de risco para o desenvolvimento de tumores extracolônicos. Segundo o Registro de Câncer Colorretal Hereditário do Hospital AC Camargo, SP, o câncer de mama é o tumor extracolônico mais frequente entre mulheres com suspeita de câncer colorretal (CRC) hereditário, sugerindo a possibilidade de uma nova síndrome hereditária de predisposição ao câncer denominada Síndrome Hereditária do Câncer de Mama-Cólon (HBCC). Neste estudo serão avaliadas alterações genômicas em mulheres pertencentes a famílias associadas à Síndrome de Mama-Cólon e em pacientes com tumores de mama ou cólon e em seus familiares por CGH-array utilizando a plataforma 4x180K (Agilent). Este estudo compreende 24 pacientes diagnosticadas com câncer de mama ou cólon e suas famílias, e o segundo, é formado por 23 pacientes com câncer de mama e colón e suas famílias. Resultados preliminares deste estudo revelaram 371 alterações nas pacientes com câncer de mama-cólon, com média de 7,9 alterações por indivíduo. Em um grupo controle realizado em mulheres normais da população brasileira, o total de alterações foi 569 (média de 6,9 por indivíduo). Após as análises genômicas com exclusão de variações genômicas comuns, foram identificadas 11 alterações envolvendo genes associados ao câncer, entre eles dois casos tiveram perdas em 3p12.3, dois casos ganho em 20q13.33 e dois casos uma grande deleção em 19p. Análises adicionais foram realizadas para confirmar a deleção em 3p12.3 e a deleção em 19p. Neste estudo propõe-se avaliar familiares dos pacientes que apresentaram alterações genômicas utilizando PCR quantitativa em tempo real com o objetivo de confirmar as perdas e ganhos identificados neste estudo. Além disso, serão utilizadas análises de qRT-PCR com o objetivo de avaliar a expressão dos transcritos ou imunoistoquímica para análise de expressão protéica. O objetivo final é identificar genes de predisposição ao câncer de mama-cólon que não apresentam mutações nos genes de alta penetrância já conhecidos e associados ao câncer de mama (BRCA1, BRCA2, CHEK2 e TP53). Serão também avaliados por seqüenciamento os genes de reparo a danos MLH1 e MSH2 associados à Síndrome de Lynch para exclusão destas alterações. Este estudo é um subprojeto do Instituto de Ciência e Tecnologia em Oncogenômica (INCITO) aprovado pela FAPESP/CNPq. (AU)