Disfunção Mitocondrial na Hipertensão Arterial Experimental: Mecanismos Fisiopatológicos e Bases Farmacológicas para a Terapêutica

Resumo

As doenças cardiovasculares são consideradas as maiores causas de morbimortalidade em muitos países. O estresse oxidativo, estado de atividade excessiva de espécies reativas, está associado com doenças cardiovasculares, como, por exemplo, a hipertensão arterial (HAS). Podemos dizer que a HAS é uma condição associada com o estresse oxidativo aumentado, alterações nos mecanismos de sinalização intracelular de Ca2+, disfunção endotelial e aumento da resistência vascular, que constituem causa e conseqüência de elevados níveis de espécies reativas de oxigênio (EROs). Recentes avanços têm sido realizados nesse campo de pesquisa, inclusive a caracterização de fontes enzimáticas de produção de radicais superóxidos em vasos sanguíneos e sua relação com dano vascular na aterosclerose e hipertensão. Em situações de alterações hemodinâmicas e metabólicas, a produção excessiva de EROs causa disfunção endotelial que parece estar na gênese do desenvolvimento da hipertensão. Como conseqüências da sobrecarga de volume e do estresse oxidativo, ocorrem dano e morte celulares no coração e vasos arteriais, levando ao remodelamento cardiovascular. Essa correlação é tão clara que a mitocôndria vem se tornando um importante alvo farmacológico no tratamento da HAS. Há fortes evidências da participação da hiperatividade do SRAA, especialmente da angiotensina II (Ang II), nos mecanismos de estresse oxidativo ligando assim a disfunção endotelial à disfunção mitocondrial. A Ang II induz disfunção mitocondrial através de uma proteína quinase C via dependente ativando a NADPH oxidase de células endoteliais e formação de EROs que causam a disfunção mitocôndrial. Em resposta a Ang II, a disfunção mitocondrial modula a geração de NO endotelial que por sua vez tem implicações para o desenvolvimento de disfunção endotelial. As mitocôndrias são importantes locais de produção de EROS, tendo a disfunção mitocondrial que precede a disfunção endotelial grande importância no desenvolvimento da hipertensão. As mitocôndrias e a NADPH oxidase são considerados as maiores fontes intracelulares de EROs relacionadas com a hipertensão. Além disso, o SRAA tem importante participação nos processos inflamatórios e proliferativos nas alterações vasculares e cardíacas encontradas na HAS, sendo que tanto bloqueadores do SRAA quanto agentes antioxidantes reduzem as mesmas. Entretanto, ainda são pouco conhecidos os mecanismos de ação e os efeitos diretos dos bloqueadores do SRA sobre a função mitocondrial na hipertensão arterial. Além disso, também é desconhecido se os bloqueadores do SRA e agentes antioxidantes, por mecanismos farmacológicos distintos, têm efeitos aditivos benéficos sobre a bioenergética mitocondrial e conseqüentemente no remodelamento cardiovascular na doença hipertensiva. Finalmente, uma produção excessiva de ROS pode danificar o DNA mitocondrial, com conseqüente prejuízo na síntese de alguns componentes da cadeia respiratória e produção de mais EROS, gerando um ciclo vicioso que pode estar implicado em estados hipertensos. Com base no descrito acima nos propomos a estudar os mecanismos de disfunção mitocondrial em diferentes modelos experimentais de HAS e impacto de terapias antihipertensivas e antioxidantes sobre esse quadro.