Inibição do NF-kB em glioblastoma: efeitos in vitro e in vivo do DHMEQ na quimioresistência, invasão e proliferação tumoral

Resumo

O glioblastoma (GBM) é um dos tumores cerebrais mais frequentes e malignos, e representa 50-60% dos gliomas. Apesar dos avanços diagnósticos e terapêuticos, ainda possui um dos piores prognósticos, com uma sobrevida média de 14 meses. A resistência à apoptose e a habilidade de invadir os tecidos normais adjacentes são uma das principais causas de recorrência do tumor e falha do tratamento. Dentre as diferentes vias oncogênicas envolvidas no desenvolvimento desta doença um importante ponto de convergência está representado pelo fator de transcrição NF-ºB. Esse fator pleiotrópico está constitutivamente ativado nos GBMs desempenhando papéis importantes no aumento da expressão de genes anti-apoptoticos, e fatores de sobrevida, adesão e invasão. Além disso, o mesmo pode mediar mecanismos de radio- e quimioresistência. Dessa forma, a inibição do mesmo poderia ser potencialmente utilizada para diminuir a alta resistência das células tumorais aos insultos citotóxicos e consequentemente, melhorar a sobrevida dos pacientes. Recentemente, a dehidroximetilepoxiquinomicina (DHMEQ), um novo inibidor de NF-ºB que bloqueia especificamente a translocação nuclear do fator, tem mostrado atividade quimio-sensibilizante. Tendo em vista estes aspectos, no presente estudo pretende-se estudar os efeitos in vitro da inibição da via do NF-ºB pelo DHMEQ (isoladamente ou em combinação com os tratamentos atualmente utilizados: radiação e TMZ) na quimioresistência, invasão e proliferação em linhagens celulares pediátricas e adultas de GBM, assim como em células tronco CD133+ isoladas das mesmas. Paralelamente, pretende-se implementar modelos in vivo em camundongos imunodeprimidos que permitam avaliar os efeitos dessa droga, assim como facilitar a pesquisa de futuros alvos terapêuticos. (AU)