Aspectos celulares e moleculares da inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos

Resumo

O diabetes mellitus (DM) provoca anormalidades no curso da inflamação e disfunções no sistema imune que diminuem a resistência a infecções. A sepse, definida como uma síndrome clínica resultante da resposta inflamatória sistêmica do hospedeiro à infecção, tem incidência maior em pacientes com DM. Cerca de 40% dos indivíduos que desenvolvem sepse também desenvolvem inflamação pulmonar aguda (ALI). O nosso projeto tem por objetivo caracterizar a inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos, na fase aguda e tardia, os mecanismos celulares e moleculares envolvidos e o papel da insulina. Durante o mestrado demonstramos que, 6 horas após a indução de sepse por ligadura do ceco (CLP), o pulmão dos animais não diabéticos apresenta edema, infiltrado de células mononucleares no parênquima e no lavado broncoalveolar (BAL) e aumento de células alongadas com características de miofibroblastos (expressando ±-SMA) e de células expressando TGF-². Em comparação, em ratos diabéticos todos estes parâmetros estão diminuídos. Resultados preliminares indicaram que além dos níveis aumentados de TGF-² em células do parênquima pulmonar também ocorre aumento de IL-10 no BAL. Comparativamente, nos animais diabéticos a expressão de TGFb está diminuída, ao mesmo tempo em que os níveis de TNF-± estão aumentados. Estes resultados mostram que já na fase inicial, a ALI decorrente de sepse é menos intensa nos animais diabéticos e sugerem que macrófagos pulmonares de diabéticos desenvolveriam um perfil ativador (M1) por ativação decorrente da sepse. Nós propomos então a comparar ratos diabéticos com não diabéticos submetidos a sepse quanto a : a) fenótipo dos macrófagos alveolares sendo o M1 será definido pela produção de citocinas TNF-±, MCP-1 e IL-6/IL-12 e receptores de quimiocinas CXCL-10 e CCL5) e o M2 pelas citocinas TGF-² e IL-10, enzima: arginase e receptores para quimiocinas CXCL-10 e CCL5); b) perfil de citocinas (TNF-±, MCP-1, TGF-², IL-12, IL-10, IFN-³) e mediadores lipídicos (PGE2 e LTB4) liberados no BAL na fase inicial e em fase mais tardia; c) níveis deposição de colágeno tipo I e III e fibronectina em fase inicial e mais tardia da ALI; d) vias de sinalização intracelular ativadas no pulmão. O efeito do tratamento de ratos diabéticos e não diabéticos com insulina, em dose insuficiente para normalizar a glicemia, será estudado nos eventos inflamatórios da fase inicial e mais tardia da ALI assim como na determinação do fenótipo dos macrófagos e nas vias sinalização ativadas. (AU)