Estudo da expressão de FasL, TNF-alfa e TRAIL em neoplasias hematológicas

Resumo

A ativação dos linfócitos T virgens ocorre através da apresentação de peptídeos por APCs nos órgãos linfóides secundários e caracteriza-se por uma expressão gênica diferencial, proliferação e diferenciação dessas células em células efetoras e de memória, sendo responsáveis por aumentar a capacidade reativa do sistema imune a cada sucessiva exposição ao antígeno. O processo de ativação dos linfócitos T é fundamental para a defesa do hospedeiro. Porém, mecanismos de controle deste processo são indispensáveis para eliminar células auto-reativas (tolerância central) e controlar o número de linfócitos T recorrentemente ativados na periferia. O mecanismo de manutenção do equilíbrio imunológico envolve um processo denominado morte celular induzido por ativação (activation-induced cell death - AICD). Nosso grupo de pesquisa demonstrou, pela primeira vez que a PGE2, liberada por células dendríticas e macrófagos em resposta a agonistas dos TLRs, é capaz de exercer um efeito negativo sobre a indução de FasL que ocorre após estimulação via o complexo TcR/CD3 (Weinlich et al., 2008). Este resultado implica que, na ausência da expressão de FasL, os linfócitos T CD4 (TH) não sofrem AICD e também não são capazes de induzir morte nas células APC sensíveis à estimulação de apoptose via Fas. Tendo em vista que uma variedade de moléculas regulatórias da apoptose sejam promissores alvos de intervenção terapêutica, a aplicação de conhecimentos básicos, identificação e caracterização de moléculas e vias que estão envolvidas na regulação e execução da morte celular em células neoplásicas leucêmicas, tem gerado grandes avanços para o desenvolvimento de novas ferramentas de diagnóstico e terapêutica moleculares. Este trabalho tem como objetivo investigar a expressão dos receptores de morte e seus ligantes em neoplasias hematológicas, com o intuito de elucidar o envolvimento destas moléculas na progressão da doença. Além disto, verificaremos o possível efeito da PGE2 sobre a expressão de FasL, TNF-a e TRAIL em subpopulações de linfócito Th1, Th2, Th17, Th22 e Tregs em células de pacientes com leucemias (LMA e LLA), linfomas (indolente e agressivo), mieloma múltiplo e mielodisplasias. Este projeto de doutorado contará com a colaboração do médico hematologista e hemoterapêuta Dr. Nelson Hamerschlak (Hospital Israelita Albert Einstein, SP) que contribuirá principalmente com as amostras e dados clínicos dos pacientes.