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Enantiosseletividade na disposição cinética e no metabolismo da ciclofosfamida e ajuste de dose do bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas

Processo: 09/17545-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2010
Vigência (Término): 30 de junho de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
Pesquisador responsável:Vera Lúcia Lanchote
Beneficiário:Francine Attié de Castro
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):12/03150-0 - Desenvolvimento de modelo farmacocinético populacional usando "Non-linear MIXED effect model" (NONMEN) para individualização do tratamento com bussulfano oral em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas, BE.EP.DR
Assunto(s):Metabolismo   Bussulfano   Farmacocinética   Ciclofosfamida

Resumo

O bussulfano (BU) e a ciclofosfamida (CY) são dois agentes alquilantes empregados no condicionamento de pacientes que serão submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas (TCTH). A CY é disponível na clínica como mistura racêmica [(R, S)-CY]. O presente estudo propõe investigar a enantiosseletividade na disposição cinética da CY e seus metabólitos em pacientes portadores de doenças auto-imunes (esclerose múltipla e esclerose sistêmica) submetidos a TCTH. O projeto também visa avaliar o uso da dose teste do BU no ajuste do seu regime de dosagem em pacientes portadores de doenças onco-hematológicas submetidos à TCTH. Serão investigados 20 pacientes portadores de doenças auto-imunes em regime de condicionamento com CY e todos os pacientes portadores de doenças onco-hematológicas em regime de condicionamento com BU atendidos no HCFMRP-USP, no período de 2010 a 2011. Serão incluídos pacientes adultos (18-55 anos), de ambos os sexos, não obesos e não portadores de outras doenças associadas. Os pacientes em regime de condicionamento com CY receberão doses de 50 mg/kg/dia durante 4 dias. As amostras seriadas de sangue serão coletadas até 24 horas após a administração da última dose de CY. Os pacientes em regime de condicionamento com BU receberão uma dose teste oral de 0,25 mg/kg um dia antes do início do regime de condicionamento. Amostras seriadas de sangue serão coletadas após a administração da dose teste e na 5ª dose, durante o período de 6 horas. Serão determinadas as concentrações plasmáticas dos enantiômeros da CY e seus metabólitos e do BU empregando LC-MS/MS. Os pacientes portadores de doenças auto-imunes serão genotipados para as variantes alélicas do CYP2C9*2 e CYP2C9*3 e do polimorfismo do G516T do CYP2B6. Os pacientes tratados com BU serão genotipados para o polimorfismo da glutationa-S-transferase. As citocinas INF-³, TNF-±, IL-6, IL-4, IL-10 e TGF-² serão analisadas em plasma, em amostras coletadas diariamente durante o condicionamento com CY e sua quantificação será feita utilizando-se o método ELISA. Os parâmetros farmacocinéticos da CY e o ajuste de dose do BU serão calculados empregando o programa WinNonlin. O teste de Wilcoxon será empregado para avaliar as razões enantioméricas de concentrações plasmáticas da CY diferentes da unidade. As concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio dos enantiômeros da CY e seus metabólitos assim como as concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio do BU serão correlacionadas com os principais parâmetros clínicos (remissão da doença e efeitos adversos). Logo, o estudo visa avaliar a viabilidade da utilização de doses testes de BU e a relevância clínica do controle terapêutico dos enantiômeros da CY e seus metabólitos.

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Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
CASTRO, Francine Attié de. Enantiosseletividade na disposição cinética e no metabolismo da ciclofosfamida e ajuste de dose do bussulfano em pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoéticas. 2013. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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