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AVALIAÇÃO DOS MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NA INDUÇÃO DE iNOS POR FLAGELINA CITOSÓLICA E SUAS CONSEQUÊNCIAS PARA A CAPACIDADE MICROBICIDA DE MACRÓFAGOS

Processo: 09/16966-6
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2010
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Karina Ramalho Bortoluci
Beneficiário:Carina Buzzo de Lima
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:08/50958-8 - Interação entre receptores da imunidade inata na ativação de macrófagos e células dendríticas, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):12/21317-0 - Avaliação do envolvimento da enzima poly(ADP-Ribose)polymerase-1 na expressão de iNOS induzida pela eixo Naip5/NLRC4-caspase-1, BE.EP.DR
Assunto(s):Flagelina   Imunidade inata   Óxido nítrico sintase tipo II   Caspase 1   Receptores toll-like   Macrófagos   Inflamassomos
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Caspase-1 | Flagelina | inflamassomas | iNOS | Macrófago | Tlr | Imunidade Inata

Resumo

O reconhecimento de padrões moleculares associados à patógenos (Pathogen associated molecular pattern - PAMP) por receptores de reconhecimento de padrões (Pathern Recognition Receptors - PRR) presentes nas células da imunidade inata, como receptores transmembrânicos do tipo Toll (Toll-like Receptors- TLR) e citosólicos do tipo NOD-LRR (Nucleotide-binding oligomerization domain - Leucin rich repeats- NLR), pode controlar o destino das células hospedeiras por mecanismos distintos. Neste sentido, o mecanismo central no controle de patógenos intracelulares, mediado pela cascata de ativação dos TLR envolve principalmente a geração de intermediários reativos do oxigênio e do nitrogênio. Por outro lado, a piroptose, uma forma de morte celular induzida por infecção e induzida pela cascata de ativação dos NLR, vem sendo descrita como um importante mecanismo efetor para o controle de patógenos pelas células da imunidade inata, apresentando grande relevância na modulação da inflamação. Apesar desta dicotomia, dados de nosso grupo de pesquisa mostraram que a ativação dos receptores da família NLR, Naip5 e Ipaf, pela flagelina intracelular, além de induzir a produção de IL-1b também foi capaz de induzir a ativação de iNOS, mecanismo até então relacionado com a cascata de ativação dos TLR. Ainda, assim como a produção de IL-1b, a expressão de iNOS induzida por esses receptores também se mostrou dependente de caspase-1, uma vez que a adição de z-YVAD-fmk (inibidor de caspase-1) aboliu completamente a expressão de iNOS. Diante dos dados, a proposta central deste projeto é investigar o mecanismo pelo qual a caspase-1 induz a expressão de iNOS, a partir do reconhecimento da flagelina intracelular mediado por NAIP5 e NLRC4. Além disso, propomos avaliar a interação entre os diferentes mecanismos induzidos por receptores NLR, iNOS e piroptose, na capacidade microbicida dos macrófagos frente aos modelos de infecção por Salmonella typhimurium e Trypanossoma cruzi.

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Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
LIMA, Carina Buzzo de. Avaliação dos mecanismos moleculares envolvidos na expressão de iNOS mediada pelo eixo NAIP5/NLRC4-Caspase-1.. 2014. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.

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