Efeitos comportamental, neuroquímico e molecular do canabidiol em camundongos submetidos a sensibilização locomotora induzida pelo etanol

Resumo

A dependência de drogas, incluindo o alcoolismo, caracteriza-se por um processo de neuroadaptação de característica alostática, culminando com a sensibilização da via mesolímbica. Vários mecanismos neuroquímicos estão envolvidos nesta plasticidade, no entanto, recentemente foi relatado que exposições crônicas (mas não aguda) a todas as drogas de abuso, promove um aumento na expressão de FosB. Adicionalmente, foi descrito que a FosB inibe a transcrição do c-Fos, um gene de expressão imediata. Neste sentido, é possível que o mecanismo de supressão da expressão do c-Fos induzida pela FosB possa representar um mecanismo neurobiológico importante na dependência de drogas. Por sua vez, os endocanabinóides exercem um importante efeito modulatório no sistema dopaminérgico e consequentemente na plasticidade neuronal associada à ativação deste sistema. Recentemente constatamos que animais submetidos à sensibilização locomotora induzida pelo etanol (um modelo de alostase da via mesolímbica) apresentaram um aumento na expressão de receptores canabinóides CB1 no córtex pré-frontal medial e no estriado dorsomedial. Ainda, relatos na literatura sugerem uma relação entre a sinalização mediada pelos receptores canabinóides CB2 e a preferência condicionada ao local induzida pelo etanol em camundongos. Finalmente, estudos in vitro e in vivo sugerem que o receptor canabinóide TPRV1 exerce um importante papel modulatório sobre a sinalização mediada pelos receptores canabinóides CB1. Portanto, é possível que no paradigma da sensibilização locomotora, além dos receptores CB1, possa haver alterações na expressão dos receptores canabinóides CB2 e TPRV1. Evidências clínicas e experimentais mostraram que o canabidiol, um dos 66 fitocanabinóides encontrado na planta Cannabis sativa, além de apresentar importantes ações terapêuticas, é desprovido dos efeitos aditivos do -9 Tetrahidrocanabinol (THC). Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da recaptação e degradação dos endocanabinóides. Considerando a influência modulatória dos endocanabinóides sobre o sistema dopaminérgico, o objetivo do presente trabalho é de verificar um possível efeito terapêutico do canabidiol em camundongos submetidos ao paradigma da sensibilização locomotora induzida pelo etanol. Através do uso de antagonistas específicos dos receptores canabinóides será avaliada a influência dos mesmos no possível efeito comportamental do canabidiol. Buscando verificar o mecanismo neuroquímico envolvido nesta possível ação, será avaliada a expressão de RNAm e proteína dos receptores canabinóides CB1, CB2 e TPRV1, bem como a expressão da C-Fos e FosB em estruturas encefálicas relacionadas a neurobiologia da dependência de drogas. Os resultados deste trabalho, embora que experimental, forneceriam subsídios para o possível uso terapêutico do canabidiol no tratamento do alcoolismo. Adicionalmente, os dados provenientes deste trabalho enriqueceriam o conjunto de evidências neuroquímica e neurobiológica a respeito do alcoolismo. (AU)