Caracterização estrutural dos complexos entre os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) dos tipos alfa e gama e seus agonistas

Resumo

Os receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) são fatores de transcrição dependentes da ligação de ligantes e possuem um papel chave no controle do metabolismo dos lipídios e da glicose. Existem três isotipos desse receptor: PPAR±, PPAR² e PPAR³. O PPAR³ é alvo molecular para os compostos TZDs, os quais são fármacos usados clinicamente no controle da diabetes do tipo 2, aumentando a sensibilidade à insulina. Enquanto que os fibratos são os fármacos que atuam no PPAR± e são utilizados para diminuir os níveis de triglicerídeos. A maioria dos pacientes que sofrem com a diabetes do tipo 2 apresentam desordens no metabolismo de lipídios. Mesmo com a existência de fármacos capazes de controlar estas desordens metabólicas, a busca de um agonista dual para os PPAR± e PPAR³ é um grande desafio no controle da síndrome metabólica, uma vez que este composto pode combinar os dois efeitos terapêuticos em uma única molécula. O GL479 é um agonista dual que foi sintetizado com dois grupos farmacóforos, ligando-se tanto ao PPAR± quanto ao PPAR³. Dentro desse contexto, este estudo apresenta as bases estruturais de interação do agonista dual GL479 aos PPARs por meio da determinação estrutural dos complexos PPAR±-LBD:GL479 e PPAR³-LBD:GL479. A análise detalhada desses complexos revelou diferentes modos de interação do ligante em cada receptor, porém em ambos os casos o GL479 interage com a Tyr da H12. Na estrutura do PPAR±-LBD, o ligante adquiriu a característica de um agonista total e no caso do PPAR³-LBD, o GL479 adotou características de um agonista parcial dependente da interação com a H12. Além das análises do agonista dual, 16 compostos foram identificados por docking como ligantes do PPAR³. Três desses ligantes (8, 10 e 15) foram caracterizados por ThermoFluor e fluorescência de polarização com valores de IC50 menor que 10 ¼M. Adicionalmente, um dos compostos identificados no docking (16) foi co-cristalizado com PPAR³-LBD. A conformação adotada pelo ligante não permitiu que ele interagisse diretamente com a H12, sugerindo que este composto possa atuar como um agonista parcial independente da H12. Todas estas descobertas podem ser exploradas no desenho de novos moduladores dos PPARs com menores efeitos adversos ou até mesmo na busca de agonistas duais PPAR±/³, que combine os efeitos terapêuticos no tratamento da diabetes do tipo 2 e da dislipidemia. (AU)