Construção e avaliação de vetores adenovirais condicionalmente replicativos expressando interleucinas e receptores de interleucinas para redução e/ou erradicação in vivo de células tumorais murinas B16F10-Nex2 em camundongos C57BL/6

Resumo

O melanoma é um importante problema de saúde devido à sua alta prevalência e seu constante aumento nas populações caucasianas. O desenvolvimento do melanoma maligno é um processo complexo que envolve múltiplas etapas, adquirindo um potencial metastático com o aumento de sua espessura, sendo os mesmos fatais e resistentes às terapias convencionais. Estas observações evidenciam a necessidade do desenvolvimento de tratamentos anticâncer eficientes e que tenham como alvo o componente metastático da doença, como a terapia gênica baseada no emprego de genes supressores tumorais. Neste sentido, diversas modalidades de terapia gênica têm sido empregadas, tais como o desenvolvimento de vacinas de proteínas recombinantes e de DNA, as quais possuem genes que codificam para antígenos expressos em altos níveis em células de melanoma, e a administração de genes que codificam citocinas pró-inflamatórias ou inibidores de componentes imunossupressores através de plasmídeos de DNA ou vetores virais. Apesar de levar à proteção contra o tumor, essas vacinas de DNA também induzem respostas autoimunes. A modalidade de terapia gênica de maior sucesso no presente momento é a que emprega vetores adenovirais condicionalmente replicativos (conditionally replication competent adenoviruses ou CRCAs), para a erradicação de melanoma metastático. O vetor adenoviral Ad.PEG-E1A-mda-7 erradicou tanto melanomas primários quanto melanomas distantes, utilizando aloenxerto humano em camundongos nude e a mda-7/IL-24 foi expressa seletivamente em diversas células tumorais, tendo atividade limitada em células normais, característica esta extremamente desejável na terapia gênica antitumoral. Devido aos resultados animadores que vêm sendo alcançados pelo uso dos CRCAs que expressam citocinas pró-inflamatórias e inibidores de componentes imunossupressores, o presente projeto propõe a construção de CRCAs dirigidos a células tumorais através do promotor da PEG-3, expressando a interleucina IL12 e os receptores de IL10 e IL13 na região E3 do adenovírus, com o objetivo de desenvolver uma estratégia de terapia gênica eficaz no tratamento de melanoma e melanoma metastático. (AU)