Planejamento racional de inibidores da beta-secretase em Mal de Alzheimer

Resumo

O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos: acomete 10% da população mundial com idade em torno dos 65 anos e atinge cerca de 50% dos indivíduos com mais de 85 anos. A progressão dos sintomas da doença está associada com modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais e, consequentemente, à diminuição do potencial de neurotransmissão colinérgica. Desta forma, o aumento da capacidade de neurotransmissão colinérgica constitui o mecanismo dos fármacos atuais utilizados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Isto é possível através da inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE), a qual atua nas sinapses colinérgicas do sistema nervoso central e periférico, sendo responsável pela interrupção da transmissão do impulso nervoso colinérgico através da hidrólise da acetilcolina. Os medicamentos já disponíveis no mercado, assim sendo, conseguem melhorar a memória e a capacidade cognitiva dos pacientes, mas atuam apenas sobre os sintomas. Por outro lado, investigando a causa e a origem dos efeitos, sabe-se hoje que a maior característica fisiopatológica da doença de Alzheimer é a deposição de placas neuríticas na região externa aos nervos em áreas cerebrais relacionadas à memória. Essas placas são formadas, predominantemente, pelo peptídeo ²-amilóide, que é formado pela clivagem da proteína precursora amiloide durante o metabolismo. Embora o conhecimento neurofisiopatológico gerado até o momento seja inconclusivo em relação ao nível de participação da proteína ²-amilóide na gênese da doença de Alzheimer, há evidencias de que a produção anormal dessa proteína apresente um papel nobre no desenvolvimento da doença. A enzima ²-secretase media a primeira clivagem da proteína precursora amiloide no resíduo 671, gerando o fragmento C-terminal C99 ligado à membrana, o qual é, posteriormente, clivado pela ³-secretase, resultando na liberação da proteína ²-amilóide.Para esse projeto teórico-experimental, serão inicialmente utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular e QSAR, tendo como base os inibidores de ²-secretase (BACE-1) descritos na literatura, além dos que possuem estruturas depositadas no PDB, incluindo alguns que já vêm sendo utilizados no tratamento do Mal de Alzheimer. O objetivo é planejar, fazer modificações sintéticas e testar novos potenciais inibidores desse alvo terapêutico, na tentativa de obter e otimizar novos protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. Os resultados dos ensaios de atividade com inibidores, os quais deverão ser comprados e modificados sinteticamente, serão utilizados para otimização in silico dos protótipos por novos estudos de modelagem molecular e QSAR. Os objetivos estendem-se a propostas de novos potenciais inibidores da BACE-1, selecionados por simulações de screening virtual em bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais serão tendenciados às estruturas dos inibidores já reportados da literatura bem como ao padrão farmacofórico comum a eles, a ser modelado. (AU)