Identificação de polimorfismos nos receptores de adenosina e suas associações com diferentes características fisiopatológicas dos pacientes com anemia falciforme

Resumo

Na Anemia Falciforme, em situações de baixa tensão de oxigênio, a hemoglobina mutante S (HbS) sofre polimerização promovendo a falcização das hemácias, que podem aderir ao endotélio vascular, causando a oclusão de vasos (VO) e isquemia tecidual (crises dolorosas) que caracterizam o quadro clínico da doença. Alem das crises dolorosas, os pacientes falciformes apresentam outras manifestações clínicas como o priaprismo, baixa resistência imune e certas complicações pulmonares. Alem das células eritróides, células endoteliais, leucócitos e plaquetas também desempenham um papel fundamental na fisiopatologia da anemia falciforme. A hidroxiuréia (HU), na anemia falciforme, aumenta a produção de hemoglobina fetal (HbF) em células eritróides, reduzindo a polimerização da HbS, diminuindo os sintomas clínicos dos pacientes. O aumento da HbF, no entanto, não implica necessariamente na melhora clínica, indicando desta forma a potencial ação da HU sobre outros processos. Neste sentido, nosso grupo, em colaboração com um grupo Frances, avaliou recentemente a expressão gênica nos monócitos do sangue periférico frente ao tratamento com hidroxiuréia. Estes estudos permitiram a identificação de genes diferencialmente expressos entre pacientes tratados e não tratados. Após análise destes genes, identificamos um aumento da expressão de transcritos da enzima adenosina deaminase (ADA). Nos monócitos, a enzima ADA pode se localizar na região extracelular da membrana ou ser secretada para o plasma, catalisando a deaminação da adenosina em inosina. Interessantemente, um recente e inédito estudo, relacionou a ocorrência de priaprismo em um modelo murino de anemia falciforme com níveis elevados de adenosina. Em linha com o papel da adenosina na anemia falciforme, a hiperresponsividade das vias aéreas assim como a inflamação e a fibrose pulmonar, comuns entre pacientes falciformes, são também características de camundongos parcialmente deficientes na enzima ADA. De interesse clínico a asma é considerada um fator complicador na anemia falciforme e os receptores de adenosina têm um papel conhecido nos processos asmáticos e outras complicações pulmonares. A heterogeneidade clínica observada nos pacientes falciformes sofre a influência de componentes genéticos, que podem corresponder a polimorfismos em diferentes genes. Desta forma a identificação de polimorfismos e sua subseqüente avaliação populacional são de grande interesse conceitual e prático. Com isto em vista, este projeto propõe identificar polimorfismos na região codante dos genes dos receptores de adenosina por seqüenciamento. Posteriormente, utilizando discriminação alélica por PCR em tempo real, avaliaremos as freqüências em grupos de pacientes que apresentem, ou não, determinadas manifestações clínicas, como o priapismo ou doenças pulmonares. A determinação de uma potencial associação com diferentes características clínicas pode levar a um melhor entendimento dos processos fisiopatológicos da anemia falciforme. Este conhecimento pode eventualmente levar à identificação de pacientes de risco, possibilitando um manejamento racional dos mesmos, em termos de cuidados específicos, ou mesmo à determinação de alvos para o desenvolvimento de terapias alternativas.