Estudos estruturais e funcionais dos receptores ativadores da proliferação de peroxissomos

Resumo

Os receptores nucleares são uns dos importantes sinalizadores intracelulares que convergem diferentes sinais internos e externos na regulação de programas genéticos, estabilizando ou modificando aspectos importantes da vida dos organismos multicelulares, como por exemplo, a embriogênese, homeostase e reprodução, assim como desenvolvimento e morte celular. A regulação transcricional e a seletividade promovida por estes receptores têm fomentado intensas pesquisas para tentar decifrar a rede complexa dos eventos moleculares que relatam sua capacidade de regulação da transcrição, buscando descobrir as regras moleculares que definem estes, facilitando o desenvolvimento de drogas mais eficientes com maiores valores terapêuticos. No presente projeto objetivamos estudar a estrutura do receptor ativador de proliferação de peroxissomos isoforma α (PPARα), por métodos cristalográficos, de espalhamento de raios X a baixo ângulo (SAXS), e também por outros métodos biofísicos e bioquímicos. O objetivo do projeto é o de entendermos como a ligação do ligante induz respostas conformacionais na estrutura do receptor que modificam a sua interação com proteínas correguladoras e DNA e modulam sua resposta funcional. Estudos de atividade serão feitos para avaliar as respostas do receptor aos seus ligantes e sua interação com o DNA. Além disso, pretende-se identificar os elementos moleculares das proteínas e dos ligantes que são importantes no reconhecimento, discriminação e resposta funcional dos receptores. Este estudo de PPARα vem a acrescentar conhecimentos na linha de pesquisa de outros receptores nucleares (TR, ER, MR, NGFI-B e PPAR) estabelecida no nosso grupo. Estas são metas com imediato impacto na procura racional de agonistas ou antagonistas para esses receptores e se insere dentro de uma perspectiva de promoção do desenvolvimento científico-tecnológico na área de endocrinologia molecular. (AU)