A S-nitrosação do mTORC1 reduz a proliferação de linhagens tumorais humanas

Resumo

Em 2002, foram diagnosticados aproximadamente 679.000 novos casos de câncer de próstata no mundo, sendo o quinto tumor maligno mais frequente. O número de casos novos diagnosticados de câncer de próstata representa 19% de todos os casos incidentes de câncer em países desenvolvidos e 5,3% dos casos em países em desenvolvimento, sendo o mais prevalente em homens. Segundo o Ministério da Saúde, no Brasil, o número estimado de novos casos para 2006 é de 47.280, o que corresponde a um risco estimado de 51 casos novos a cada 100 mil homens. Apesar da alta prevalência, a mortalidade por câncer de próstata é relativamente baixa, refletindo, em parte, seu bom prognóstico. No mundo, a sobrevida média estimada em cinco anos é de 58%. Há algumas décadas, as pesquisas no campo da terapêutica do câncer de próstata passaram do empirismo à determinação de alvos moleculares precisos. A ativação da via PI3K/Akt/mTOR, por exemplo, vem sendo apontada nos últimos anos como fator crucial para a progressão do câncer de próstata, influenciando a proliferação, a diferenciação e transformações malignas das células neoplásicas. Tendo em vista que 30%-60% dos casos de câncer prostático apresentam mutações em proteínas regulatórias dessa via, o estudo de novos mecanismos capazes de interferir na atividade dessas proteínas é fundamental para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas cada vez mais eficazes. Atualmente, é cada vez maior o interesse da comunidade científica acerca dos mecanismos de modificação de proteínas gerados pelo óxido nítrico (NO) nas vias de transdução de sinais. Muitas das funções desse radical livre baseiam-se na habilidade do NO em alterar a atividade de proteínas através de modificações pós-traducionais. Entre essas modificações, a S-nitrosação surge como uma regulação potencial e fundamental, ainda pouco explorada, da função proteica. Doenças como Obesidade, Diabetes Mellitus e Síndrome Metabólica, consideradas "epidemias do mundo moderno", são epidemiologicamente relacionadas ao aumento da predisposição de alguns cânceres, aumento da agressividade de outros e apresentam em comum o estado de hiperinsulinemia. Neste contexto, uma das principais vias de sinalização associadas à carcinogênese, a via IRS/PI3K/Akt/mTOR, é também a principal via de sinalização usada pela insulina para atingir seus efeitos metabólicos. O objetivo do presente trabalho é analisar os efeitos da S-nitrosação das proteínas da via IR/IRS-1/Akt/mTOR, avaliando o impacto de sua exposição ao GSNO em linhagens tumorais de próstata PC-3 e DU-145. (AU)