Efeitos da expressão diferencial quantitativa do gene PKD1 sobre a lesão induzida por isquemia/reperfusão e a capacidade de regeneração renal

Resumo

A doença renal policística autossômica dominante constitui-se na enfermidade renal monogênica mais comum, sendo causada por mutações nos genes PKD1 ou PKD2. Várias evidências sustentam um modelo de dois golpes para a formação cística nesta doença, envolvendo a mutação de linhagem germinativa e uma mutação somática no alelo previamente normal. Por outro lado, tem se demonstrado, em camundongos, a associação entre outros fenótipos renais e haploinsuficiência de Pkd1, ortólogo a PKD1. Estudos anteriores sugerem que policistina-2 (produto de PKD2) possa se associar a auto-defesa celular após insulto isquemia/reperfusão, porém a relação entre policistina-1 (produto de PKD1) e lesão isquêmica é desconhecida. Dado seu envolvimento na regulação de proliferação e diferenciação celular e em apoptose, sua menor atividade poderia favorecer um maior grau de lesão. Neste projeto investigaremos este mecanismo em camundongos heterozigotos para um alelo nulo Pkd1, um modelo não cístico de haploinsuficiência, e camundongos com alelos nulos condicionais de Pkd1, um modelo que reproduz a doença humana. Analisaremos também os efeitos da policistina-1 sobre a capacidade de regeneração renal após lesão isquemia/reperfusão e sobre a cistogênese tardia. Para tanto utilizaremos técnicas de administração de células tronco hematopoiéticas Pkd1+/+ ou Pkd1-/- após a instituição de lesão renal. Avaliaremos, por fim, o papel da agressão isquêmica sobre a evolução da doença renal cística. (AU)