Papel protetor do tecido adiposo perivascular na disfunção endotelial e vasodilatação induzida pela insulina em camundongos hipercolesterolêmicos deficientes para o receptor de LDL

Resumo

Introdução: A disfunção endothelial tem um importante papel no desencadeamento e desenvolvimento da aterosclerose. A resistência vascular à insulina pode contribuir para um prejuízo da produção endotelial de óxido nítrico (NO), levando a uma redução do relaxamento dependente do endotélio em doenças cardiometabólicas. Uma vez que o tecido adiposo perivascular (PVAT) controla a função endotelial e a biodisponibilidade do NO, no presente estudo levantamos a hipótese de que o PVAT teria um papel nas complicações vasculares associadas aos estágios iniciais da aterosclerose. Assim, nós investigamos o potencial envolvimento do PVAT na disfunção endotelial de camundongos hipercolesterolêmicos knockout para o receptor de LDL (LDLr-KO). Métodos: A aorta torácica com e sem PVAT foi isolada dos camundongos machos LDLr-KO e dos respectivos selvagens C57BL/6J (WT). A contribuição do PVAT para as respostas de relaxamento a acetilcolina, insulina e nitroprussiato de sódio foi investigada. A expressão proteica da NO sintase endotelial (eNOS), da adiponectina e da sinalização da insulina foi avaliada no PVAT aórtico. Resultados: As aortas sem PVAT dos animais LDLr-KO exibiram um prejuízo da vasodilatação induzida por acetilcolina e por insulina em comparação ao grupo WT. Ambas as respostas de relaxamento vascular foram restauradas pela presença do PVAT nos camundongos LDLr-KO, associado com um aumento de produção de NO estimulado por acetilcolina. O PVAT não modificou significativamente a resposta vasodilatadora da insulina ou da acetilcolina em camundongos WT, enquanto que o relaxamento vascular induzido pelo doador de NO nitroprussiato de sódio não foi modificado nem pelo genótipo nem pela presença do PVAT. A expressão de adiponectina, do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1), de fosfatidilinositol 3-kinase (PI3-K), da AKT, da ERK1/2 e da fosforilação de AKT (Ser473) e da ERK1/2 (Thr202/Tyr204) foi similar entre o PVAT dos camundongos WT e LDLr-KO, sugerindo que não diferenças na sinalização da insulina no PVAT entre os dois grupos. Entretanto, a expressão da eNOS foi elevada no PVAT aórtico dos camundongos LDLr-KO, enquanto que houve redução da expressão da eNOS na parede da aorta sem PVAT nesses animais em comparação ao grupo WT.Conclusão: Os presentes resultados sugerem que uma elevada produção de NO pela eNOS no PVAT aórtico pode ser um mecanismo compensatório para a disfunção endotelial e prejuízo da ação vasodilatadora da insulina em camundongos hipercolesterolêmicos com deficiência do LDLr. Este efeito protetor pode ser um fator limitante para a progressão da aterosclerose na hipercolesterolemia genética na ausência de dietas aterogênicas. (AU)