Explorando a química heterocíclica e a epigenética para o desenvolvimento de compostos de interesse químico medicinal

Resumo

Esta proposta é voltada para os estudos de síntese e reatividade química de heterociclos inovadores visando o desenvolvimento de uma coleção de fragmentos estruturais inovadores, bem como em estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos visando a descoberta de inibidores epigenéticos. Para o estudo envolvendo heterociclos inovadores, serão escolhidos heterociclos do tipo pirazolo-piridona, pirido-piridona e pirido-piridazona, por exemplo, bem como intermediários sintéticos saturados. O projeto prevê novas metodologias sintéticas eficientes para os heterociclos em estudo, bem como o estudo de reatividade química destes compostos, que não é de todo simples em termos de regioseletividade e tipo de funcionalização. Esta parte do projeto é fundamental para estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos, pois prevê a utilidade destes heterociclos como ponto de partida para o desenvolvimento de compostos estruturalmente mais complexos, segundo a funcionalização vetorial. A segunda parte do projeto envolve a aplicação de estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos, visando a descoberta de inibidores da enzima histona deacetilase 6 (HDAC-6), enzima que apresenta papel importante na progressão do câncer. Para tal, o projeto terá como ponto de partida um fragmento do tipo sulfonamida aromática, recentemente caracterizado como um hit para inibição de HDAC6. A partir deste fragmento, uma série de compostos foi planejada e, desta série, 10 compostos heterocíclicos e carbocíclicos foram selecionados, via docking molecular, como potenciais inibidores. Nesta proposta está previsto o desenvolvimento desta série de fragmentos, visando o início dos estudos de FBDD para HDAC6. Assim, de forma geral, esta proposta pretende estudar a utilidade de fragmentos estruturais como ponto de partida de desenvolvimento de uma biblioteca de compostos de interesse químico-medicinal. (AU)