Patogênese molecular e genética da cardiopatia chagásica crônica: alvos terapêuticos e prognósticos

Resumo

A doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário parasita Trypanosoma cruzi, afeta 15 milhões de pessoas. Cerca de 30% dos pacientes desenvolvem a cardiopatia chagásica crônica, CCC, uma cardiomiopatia inflamatória especialmente letal que ocorre décadas após a infecção inicial, enquanto a maioria dos pacientes persiste na forma indeterminada, (FI; 60%). A severidade clínica na doença de Chagas é correlacionada com a ocorrência de miocardite, e a sobrevida é pior que aquela por outras etiologias não inflamatórias de cardiomiopatia. Dados sugerem que a miocardite tem um papel importante na patogenia e progressão da doença. O desenvolvimento de drogas eficazes para a CCC é prejudicada pelo conhecimento limitado da sua patogenia. Agregação familiar de casos, assim como o fato que apenas 30% dos pacientes infetados desenvolvem a CCC sugerem a existência de um componente genético na suscetibilidade à doença. Além disso, estudos caso controle prévios identificaram alguns genes associados à suscetibilidade à CCC. O desfecho da doença de Chagas e definido em última instancia no miocárdio dos pacientes infectados. Nós hipotetizamos que a expressão de muitos genes e proteínas patogeneticamente relevantes no miocárdio de pacientes CCC é controlado por polimorfismos genéticos. Em estudos anteriores obtidos em projeto FAPESP, identificamos genes e proteínas diferencialmente expressos no coração de pacientes cardiopatas chagásicos, perfis de metilação de DNA e expressão de microRNAs de miocárdio de pacientes cardiopatas chagásicos, bem como variantes genéticas relevantes em análises genômicas do tipo GWAS (genome wide association study) de grandes coortes de pacientes e análise de sequenciamento de exoma completo de famílias com múltiplos casos de cardiopatia chagásica crônica. Durante a visita, realizaremos análise integrativa dos dados em todos os níveis, indicando os mecanismos de regulação global da expressão gênica e proteica na cardiopatia chagásica crônica. Redigiremos um projeto de pesquisa para submissão a agências internacionais. Serão finalizados 6 trabalhos científicos para publicação, 9 alunos serão treinados em técnicas de análise genética, e serão realizados seminários científicos e será ministrado um curso sobre genética de doenças humanas aberto à comunidade. (AU)