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Papel das enzimas óxido nítrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10A na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-Dopa

Processo: 17/00003-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de dezembro de 2017 - 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Fernando Eduardo Padovan Neto
Beneficiário:Fernando Eduardo Padovan Neto
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados: Anthony Ronald West ; Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães ; Kuei Y. Tseng
Auxílios(s) vinculado(s):20/00653-8 - Papel da enzima fosfodiesterase 10A nas discinesias induzidas pela L-DOPA, AP.R SPRINT
Bolsa(s) vinculada(s):21/08742-2 - Papel das enzimas oxido nitrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10A na atividade dos neuronios espinhosos medios estriatais durante a ocorrencia das discinesias induzidas pela L-DOPA., BP.TT
19/26152-8 - Caracterização dos efeitos de inibidores da enzima fosfodiestrerase 10a nas vias de projeção do estriado de ratos discinéticos utilizando-se a marcaçãoda proteína c-Fos, BP.IC
19/24392-1 - Papel das enzimas óxido nítrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10a na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA, BP.TT
+ mais bolsas vinculadas 19/03754-2 - Papel das enzimas óxido nítrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10a na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA, BP.TT
19/04188-0 - Papel da enzima óxido nítrico sintase neuronal na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA, BP.MS
18/24428-3 - Análise da atividade espontânea e evocada por estimulação cortical dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA, BP.IC
18/12956-5 - Papel da enzima fosfodiesterase 10A na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA, BP.MS
18/01215-4 - Papel das enzimas óxido nítrico sintase neuronal e fosfodiesterase 10a na atividade dos neurônios espinhosos médios estriatais durante a ocorrência das discinesias induzidas pela L-DOPA, BP.JP - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Doenças neurodegenerativas  Doença de Parkinson  Discinesias  Diester fosfórico hidrolases   Levodopa  Óxido nítrico  Inibidores de fosfodiesterase 

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela morte gradual de neurônios dopaminérgicos mesencefálicos da Substância Negra compacta (SNc). O tratamento sintomático da DP visa aumentar a disponibilidade de dopamina no estriado através do precursor de dopamina L-DOPA. Entretanto, após o período de 5-10 anos de tratamento com a L-DOPA, cerca de 75-80% dos pacientes parkinsonianos desenvolvem complicações motoras que incluem movimentos involuntários anormais denominados Discinesias induzidas pela L-DOPA (LIDs). O estriado é a principal estrutura dos núcleos da base envolvida com o surgimento das LIDs e recebe terminações glutamatérgicas e dopaminérgicas provenientes do córtex e da SNc, respectivamente. Os neurônios espinhosos médios (MSNs) estriatais são divididos de acordo com seus alvos de projeção e formam as vias direta e indireta. Em condições fisiológicas normais, os MSNs da via direta (dMSNs) são responsáveis por facilitar a resposta motora apropriada mediante integração de estímulos glutamatérgicos e dopaminérgicos. Os MSNs da via indireta (iMSNs) desempenham função oposta e estão envolvidos na inibição de programas motores não apropriados. É sugerido que a administração crônica de L-DOPA aumenta excessivamente a atividade dos dMSNs e diminui de maneira anormal a atividade dos iMSNs. Dessa maneira, o desequilíbrio entre a atividade dos neurônios de projeção do estriado seria responsável por causar as LIDs. Entretanto, não existem evidências eletrofisiológicas que corroborem esse modelo. A proposta desse projeto é avançar o conhecimento da neurofisiologia dos dMSNs e iMSNs para então poder compreender o mecanismo de ação de fármacos com potencial terapêutico para o tratamento das LIDs. Especificamente, os inibidores das enzimas óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) e fosfodiesterase 10A (PDE10A) são terapias promissoras para as LIDs por sua capacidade de modular as vias de sinalização envolvidas na elaboração da resposta dos MSNs ao córtex motor. A hipótese central desse projeto é que as LIDs ocorrem como consequência do aumento da atividade facilitatória dos dMSNs e redução da atividade inibitória dos iMSNs. Acreditamos que a inibição da enzima nNOS produz atividade antidiscinética por diminuir a atividade exagerada dos dMSNs, enquanto que a atividade antidiscinética obtida com o bloqueio da enzima PDE10A diminui as LIDs por aumentar a atividade dos iMSNs. De maneira geral, acreditamos que a eficácia desses compostos esteja relacionada com o reestabelecimento do equilíbrio da atividade das via de projeção do estriado. Iremos utilizar o modelo pré-clínico da DP induzido pela microinjeção de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no feixe prosencefálico medial de ratos. Utilizaremos testes de comportamento para avaliar a atividade motora dos animais em resposta ao tratamento com a L-DOPA (monoterapia e combinada com os inibidores da nNOS e PDE10A). Realizaremos registros eletrofisiológicos in vivo (animais anestesiados) para avaliar a atividade espontânea dos MSNs e estudar o impacto da estimulação do córtex motor na probabilidade de disparo dos MSNs. O fenótipo dos MSNs registrados será caracterizado utilizando-se técnicas eletrofisiológicas e imunocitoquímicas. Os achados desse estudo irão avançar a compreensão da neurofisiologia estriatal e também auxiliarão na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento das LIDs. Esperamos que os resultados também forneçam alternativas farmacológicas para o tratamento de pacientes parkinsonianos discinéticos. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BARIOTTO-DOS-SANTOS, KEILA; RIBEIRO, DANILO LEANDRO; GUIMARAES, RAYANNE POLETTI; PADOVAN-NETO, FERNANDO EDUARDO. Rating L-DOPA-Induced Dyskinesias in the Unilaterally 6-OHDA-Lesioned Rat Model of Parkinson's Disease. JOVE-JOURNAL OF VISUALIZED EXPERIMENTS, n. 176 OCT 2021. Citações Web of Science: 0.
GUIMARAES, RAYANNE POLETTI; RIBEIRO, DANILO LEANDRO; DOS SANTOS, KEILA BARIOTTO; GODOY, LIVEA DORNELA; CORREA, MIRELLA ROSINE; PADOVAN-NETO, FERNANDO EDUARDO. The 6-hydroxydopamine Rat Model of Parkinson's Disease. JOVE-JOURNAL OF VISUALIZED EXPERIMENTS, n. 176 OCT 2021. Citações Web of Science: 0.
GODOY, LIVEA DORNELA; FALCOSKI, RAQUEL; INCROCCI, ROBERTA MONTEIRO; VERSUTI, FABIANA MARIS; PADOVAN-NETO, FERNANDO E. The Psychological Impact of the COVID-19 Pandemic in Remote Learning in Higher Education. EDUCATION SCIENCES, v. 11, n. 9 SEP 2021. Citações Web of Science: 0.

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