Hipercortisolismo Crônico Iatrogênico e suas implicações para a plasticidade do tecido adiposo uma análise da dinâmica da distribuição adiposa em um modelo experimental de Síndrome de Cushing

Resumo

A Síndrome de Cushing engloba um conjunto de moléstias que se caracterizam por exposição excessiva (endógena ou iatrogênica) a glicocorticóides, com consequente quebra do ritmo circadiano do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Do ponto de vista clínico, em humanos, o panorama é o de redistribuição da gordura corporal com aumento da adiposidade central e redução desta em membros. Paralelamente, observa-se um quadro de síndrome metabólica com os seus componentes clássicos: resistência à insulina (podendo levar ao Diabetes Mellitus Tipo 2), Dislipidemia, maior susceptibilidade à Hipertensão Arterial Sistêmica, além de outros sinais e sintomas, entre os quais, Atrofia Muscular, Osteopenia, Estrias Abdominais, catabolismo proteico exacerbado. A reprodução deste quadro em roedores traz certo grau de dificuldade, especialmente na caracterização do quadro clínico que apresenta algumas diferenças com o de humanos, mas em estudos recentes nossos, utilizando um modelo de infusão contínua e prolongada (4 semanas) de glicocorticóide por meio de uma minibomba de infusão osmótica, conseguimos reproduzir um quadro metabólico similar com um padrão de distribuição adiposa centrípeto e uma resposta metabólica com resistência à insulina, intolerância à glicose e quebra do ritmo circadiano do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal que resultou em Hipotrofia Bilateral das adrenais. Neste modelo, pretendemos avaliar, em ratos, os mecanismos que interferem com o padrão de distribuição da gordura corporal dos animais, Em particular, pretendemos investigar como os glicocorticóides modificam o padrão da resposta biológica dos adipócitos (capacidades lipogênica e lipolítica, gliceroneogênese), o turnover celular (adipogênese e apoptose) e de distribuição e função das gorduras branca, marrom e bege (mediante avaliação funcional da resposta termogênica e da biogênese mitocondrial) em diferentes territórios adiposos (gorduras: subcutânea inguinal e interescapular, epididimal, mesentérica, retroperitoneal) do animal. As análises envolverão experimentos in vivo e in vitro, e estudos moleculares (avaliação da expressão proteica e gênica, além do envolvimento de microRNAs [miR]). Estes estudos estão detalhados no corpo do projeto. Consideramos que o modelo de indução iatrogênica de Cushing é uma abordagem interessante para o entendimento de como se processam as alterações na dinâmica da plasticidade do tecido adiposo e por quais mecanismos básicos se dá esta regulação. Acreditamos que o conhecimento que emergirá destes estudos poderá contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para o tratamento de moléstias que impactam sobre o tecido como Obesidade e Lipodistrofias. (AU)