O papel do metabolismo da lactose e do acetato na virulência de Aspergillus fumigatus

Resumo

Aspergillus fumigatus é um proeminente fungo patógeno oportunista em humanos, que pode causar uma série de doenças, cuja gravidade depende da intensidade da perturbação no sistema imunológico do hospedeiro. A. fumigatus possui uma gama de fatores de virulência que determinam sua patogenicidade e assim, permitem colonização bem-sucedida do hospedeiro. A aquisição de nutrientes e subsequentes processos metabólicos são essenciais para a colonização inicial e promovem a sobrevivência do fungo no hospedeiro humano. A obtenção de minerais essenciais, como ferro, zinco e cobre, é essencial para a patogenicidade de A. fumigatus, enquanto que pouca informação existe sobre a utilização da fonte de carbono durante a infecção, embora sejam necessárias em grandes quantidades de tal fonte para sustentar os processos biossintéticos. Além disso, o crescimento em uma determinada fonte de carbono mostrou afetar a composição da parede celular, outro importante fator de virulência, alterando assim a resposta imune solicitada e a suscetibilidade a drogas antifúngicas. As principais fontes de carbono encontradas por A. fumigatus durante a infecção são glicose, lactato e acetato, cuja disponibilidade depende do nicho do hospedeiro e do estado da inflamação. Considerando que o metabolismo da glicose e a repressão de catabólica de carbono (CCR) foram estudados em A. fumigatus, praticamente nada é conhecido sobre a utilização de lactato e acetato, embora o genoma codifique todos os componentes necessários para a absorção e o subsequente metabolismo dessas fontes de carbono. Este projeto, portanto, propõe investigar minuciosamente o papel da utilização de lactato e acetato na virulência de A. fumigatus. Este trabalho começará pela identificação de genes, via sequenciamento de RNA, que estão envolvidos na utilização de lactato e acetato. Serão geradas cepas de deleção para os genes identificados, com posterior caracterização fenotípica e ensaios de fagocitose e de virulência realizados para as mesmas cepas. Além disso, a análise da flexibilidade metabólica e a análise dos metabólitos serão realizadas para determinar as alterações nas vias metabólicas quando cultivadas na presença de lactato e acetato e comparadas às células cultivadas em glicose. Além disso, este projeto visa determinar diferenças na composição da parede celular na presença de glicose, lactato e acetato e correlacionar isso com maior susceptibilidade ou resistência a agentes antifúngicos e estresses extracelulares. Espera-se que este projeto gere novos dados, o que contribuirá ainda mais para elucidar o processo de infecção mediada por A. fumigatus, proporcionando, portanto, uma perspectiva relativamente nova e não caracterizada sobre a biologia da infecção por esse fungo patogênico. Além de isso, os dados gerados poderão ser úteis no estabelecimento de uma base para uma melhor compreensão da doença e o possível desenvolvimento de agentes antifúngicos novos e/ou mais eficientes. (AU)