Differential response of human hepatocyte chromatin to HDAC inhibitors as a function of microenvironmental glucose level

Resumo

Diabetes é uma doença multifatorial complexa caracterizada por hiperglicemia crônica promovida por secreção insuficiente de insulina. Observações recentes sugerem que a complexidade da doença possa não ser inteiramente devida a predisposição genética. O argumento de que componentes epigenéticos estejam envolvidos está emergindo rapidamente. O uso de inibidores de deacetilases de histonas (HDACis) em aplicações clínicas está sendo considerado como área emergente. No presente estudo, procuramos entender e comparar a resposta da cromatina de hepatócitos ao ácido valproico (VPA) e a tricostatina A (TSA) em condições de normoglicemia e hiperglicemia, buscando expandir o conhecimento sobre as consequências de tratamentos com tais inibidores num modelo celular de diabetes. Em condições normoglicêmicas esses tratamentos promoveram remodelação cromatínica revelada por análise de imagem e abundância de H3K9ac e H3K9me2. Sinais de H3K9ac foram vistos deslocados para a periferia nuclear acompanhando a dissociação de HP1 da heterocromatina e parada do ciclo celular em G1. Alterações mais evidentes na progressão do ciclo celular e nos índices mitóticos requereram tratamento mais drástico pelas drogas. Em condições de hiperglicemia, altos níveis de glicose por si sós promoveram mudanças na cromatina semelhantes aquelas promovidas pelo VPA e pela TSA. Contudo, esses resultados não foram intensificados em células tratadas pelas HDACis sob condições hiperglicêmicas. Apesar da falta de alterações morfológicas terem sido promovidas, o tratamento com as drogas parece conferir um significado fisiológico, amenizando o estado hiperglicêmico celular através da redução na produção de glicose. Estas observações nos permitem concluir que o nível de glicose ao qual os hepatócitos são sujeitos afeta o modo como a cromatina responde aos HDACis e sua ação num ambiente de alta glicose pode não se refletir numa remodelação cromatínica global. (AU)