Integration of miRNA and mRNA expression profiles reveals microRNA-regulated networks during muscle wasting in cardiac cachexia

Resumo

A Insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica associada à disfunção cardíaca, diminuição da expectativa de vida e intolerância aos exercícios físicos. A IC pode ser acompanhada de uma síndrome metabólica complexa caracterizada pela diminuição de massa muscular, denominada de caquexia cardíaca (CC); condição que contribui para o mau prognóstico e aumento da mortalidade. Embora diferentes mecanismos moleculares já tenham sido propostos para explicar a perda de massa muscular na CC, sua patogênese ainda não está completamente esclarecida. No presente trabalho, nos descrevemos uma análise integrativa entre os perfis de expressão de miRNAs e mRNAs na atrofia muscular de ratos com CC. O perfil global de expressão gênica identificou 1281 mRNAs e 19 miRNAs diferencialmente expressos na atrofia muscular na CC. Diversos mRNAs diferencialmente expressos são alvos validados ou potenciais alvos dos miRNAs com expressão alterada na CC, incluindo os miRNAs miR-29a-3p, miR-29b-3p, miR-210-5p, miR-214 e miR-489. A análise de ontologia gênica dos dados do perfil integrado de expressão entre mRNAs e miRNAs revelou interação de miRNAs com transcritos que regulam a organização da matriz extracelular (MEC), degradação de proteínas em proteossomos, ciclo do ácido cítrico e cadeia respiratória de elétrons. Nós também identificamos 11 miRNAs, incluindo o miR-29a-3p e o miR-29b-3p, que possuem como alvos 21 transcritos que codificam colágenos relacionados à organização da MEC. Nossa análise integrativa entre os dados de expressão gênica global permitiu a identificação de transcritos alvos envolvidos na atrofia do músculo esquelético na CC. Experimentos funcionais em células C2C12 confirmaram que o miR-29b diminui a expressão de colágenos e contribui para a atrofia de células musculares. Coletivamente, nossos resultados sugerem que miRNAs-chaves associados à MEC e seus genes alvos contribuem para a CC na IC. (AU)