Planejamento molecular de inibidores reversíveis de cisteíno proteases

Resumo

As cisteíno proteases são alvos terapêuticos importantes em uma variedade de doenças que acomentem humanos, incluindo a doença de Chagas (cruzain) e vários tipos de câncer (catepsinas). Temos um programa de pesquisa estabelecido para o desenvolvimento de inibidores covalentes de cruzaina como novos agentes tripanocidas. Este programa recentemente entregou uma série de novas e potentes entidades químicas contra a cruzaina. Dois dos melhores compostos, Neq0593 e Neq0594, são melhores para um dos dois únicos medicamentos aprovados para a doença de Chagas, embora não inibam corretamente a cruzaina. Além disso, descobrimos que o Neq0643 (um análogo Neq0594) também inibe a catepsina L (CatL), um alvo promissor para a prevenção de metástases em vários tipos de câncer. Embora estes sejam líderes promissores, há um espaço considerável para otimização, bem como para novos quimiotipos. Aqui, propomos combinar nossos conhecimentos e experiência em inibição covalente reversível da cruzainha, com novos métodos computacionais para o desenvolvimento molecular de hipóteses, para a descoberta de novos inibidores covalentes reversíveis de cruzaina e CatL. Focar-nos-emos em compostos que contenham uma nitrila ativado, um eletrofilo que seja capaz de formar uma ligação covalente reversível com a cisteína catalítica no local ativo da protease. A reversibilidade pode aliviar os riscos de ligação "fora do alvo" que estão presentes na maioria dos inibidores covalentes irreversíveis. Vamos criar novas coleções de nitrilas, bem como coleções focadas com base em nossos inibidores. Vamos testar computacionalmente essas coleções para selecionar candidatos putativos desenhados para maior potência e especificidade usando nossas novas ferramentas de aprendizado de máquina de última geração. Os compostos serão sintetizados, avaliados experimentalmente in vitro e em ensaios baseados em células e podem levar aos primeiros inibidores de cruzaina covalentes reversíveis seletivos reversíveis. (AU)