RNAis direcionados para receptores glutamatérgicos NMDA: bases neuromoleculares da epilepsia e potenciais abordagens terapêuticas.

Resumo

A epilepsia é uma desordem neurológica que acomete 1-2% da população mundial. Fatores que podem estar envolvidos no desencadeamento da epilepsia são as doenças cerebrovasculares, os tumores cerebrais e os traumas, o uso de drogas diversas, os aspectos genéticos, e, principalmente, a febre descontrolada na primeira infância, dentre outros eventos. Dentre os tipos mais comuns de epilepsia, representando aproximadamente 40 a 60% dos casos, destaca-se a Epilepsia do Lobo Temporal (ELT). A compreensão dos mecanismos de surgimento, manutenção e progressão da ELT e outras formas de epilepsia é de relevância. Isto é sobretudo importante no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que sejam menos susceptíveis a refratariedade, mais efetivas e seguras que as atuais. Neste contexto, modelos animais que mimetizem com fidelidade as condições comportamentais e fisiopatológicas observadas em pacientes com ELT são de fato requeridos e fundamentais. Dentre os modelos animais mais utilizados está o modelo de pilocarpina, cujas lesões causadas pelo alcaloide no hipocampo são de grande valia, sobretudo, ao desembocarem em eventos comportamentais e fisiopatológicos que fidelizam com a ELT em humanos. Para este modelo, é muito conhecida a relação direta de receptores excitatórios glutamatérgicos do tipo NMDA com o surgimento e manutenção das crises epilépticas, o que possibilita o estudo de alvo(s) molecular(es) promissor(es) para o tratamento e entendimento da ELT. De fato, caracteristicamente há um aumento considerável da densidade populacional e/ou de função de receptores tipo NMDA em áreas específicas do hipocampo e/ou rearranjo de suas subunidades formadoras, quando animais e humanos sejam acometidos do status epilepticus (SE), um evento que marca consideravelmente o início e manutenção da ELT. Uma nova abordagem terapêutica promissora em potencial e que serve também nos estudos das bases moleculares de diferentes distúrbios é a técnica de RNAi. Esta abordagem consiste na utilização de 21 a 23 nucleotídeos que mediante degradação dos mRNAs complementares correspondentes, modula os produtos expressos por meio de injeção de moléculas de RNA dupla fita (dsRNA), com vantagens potenciais em relação ao tratamento convencional de diferentes desordens. Sabendo-se da importância do aumento da expressão e/ou função de receptores NMDA na fisiopatologia da ELT, é natural assumir que RNAis direcionados para o silenciamento de tais receptores possam ser de valia, tanto no entendimento das bases neuromoleculares da epilepsia quanto na oferta de novas possibilidades terapêuticas futuras. Assim, o objetivo deste trabalho será o de avaliar o efeito da aplicação intranasal de RNAis desenhados para silenciamento seletivo das subunidades NR1, NR2A e NR2B de receptores NMDA no modelo animal da pilocarpina. O trabalho se valerá de diferentes abordagens experimentais, como aquelas que envolvam técnicas neuroetológicas, eletrofisiológicas, imunohistoquímicas, neuroquímicas, bioquímicas, de toxicologia e de biologia molecular, apresentando, pois, o trabalho, marcado interesse biotecnológico, caráter multidisciplinar e de vanguarda, quando consideradas as novas opções tecnológicas baseadas nos recentes desdobramentos das ciências biomoleculares. (AU)