Simulação computacional de metaloenzimas e de proteínas flexíveis

Resumo

Simulação computacional tem presença e importância crescentes na pesquisa em química, bioquímica e biofísica molecular. Um claro reconhecimento desta área de pesquisa foi o prêmio Nobel de Química concedido em 2013 pelo desenvolvimento de métodos híbridos de simulação molecular.A proposta de pesquisa apresentada aqui será realizada no laboratório de Bioquímica e Biofísica Computacionais instalado no Instituto de Química da USP (IQ-USP) e será conduzida por pelo menos quatro pós-graduandos bolsistas já membros do laboratório, além do pesquisador principal e de colaboradores no exterior. Neste projeto propomos continuar nossos recentes desenvolvimentos e aplicações de métodos inovadores em simulação molecular para estudar proteínas envolvidas em processos bioenergéticos e de reconhecimento molecular.Investigaremos os mecanismos de reação das metaloenzimas contendo clusters de ferro-enxofre encontradas na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial e em bactérias. As reações de oxidorredução dos substratos, ubiquinona e dos clusters de ferro-enxofre nos complexos I, II e III serão simuladas com detalhamento atomístico e descrição por potencial híbrido de química quântica e mecânica molecular (QC/MM). Aproximações propostas e implementadas por nosso grupo para o estudo de metaloproteínas serão utilizadas. Propomos também continuar a investigação do desenovelamento forçado da rubredoxina, uma simples proteína de ferro-enxofre, em comparação com experimentos de microscopia de força atômica (AFM) para melhor compreender suas propriedades mecânicas e a estabilidade das ligações Fe--S.Também prosseguiremos na caracterização da flexibilidade estrutural e da complexação com pequenos ligantes da fosfatase humana Cdc25B, que é um possível alvo para o desenvolvimento de inibidores antineoplásicos. Aqui combinaremos simulação molecular com experimentos de espectroscopia para identificar estados transientes da região C-terminal flexível e seu papel na complexação com ligantes. (AU)