Mecanismos da imunomodulação por ArtinM: bases para o desenvolvimento de nova terapia anti-fúngica

Resumo

Nosso grupo estuda, desde há duas décadas, a modulação de imunidade contra patógenos, disparada por reconhecimento de carboidratos em superfícies celulares. As proteínas responsáveis por tal reconhecimento (lectinas), e por nós identificadas como indutoras de imunomodulação, têm diferentes origens: de mamíferos (galectina-3), de parasito (TgMIC1 e TgMIC4 de Toxoplasma gondii), de fungo (Paracoccina de Paracoccidioides brasiliensis) e de planta (ArtinM de Artocarpus heterophyllus). A lectina ArtinM destaca-se como a mais efetiva indutora de respostas com potencial terapêutico sobre infecções por patógenos intracelulares. A ação resulta do estabelecimento de imunidade Th1, primariamente atribuído à interação com glicanas N-ligadas a receptor do tipo Toll 2 (TLR2), expresso em macrófagos e células dendríticas; a interação dispara sinalização celular e produção de IL-12. Temos verificado, entretanto, que ArtinM também estabelece interações com receptores glicosilados expressos em neutrófilos (CXCR2), mastócitos (FcµR) e linfócitos (CD3); esse pleiotropismo contribui para o verificado efeito protetor de ArtinM contra patógenos intracelulares. Dada a possível aplicabilidade de ArtinM, ou de substâncias a ela análogas, no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, bem como o fato de respostas Th1 terem um potencial protetor contra patógenos, mas também lesivo para os tecidos do hospedeiro, torna-se mandatório explorar os mecanismos envolvidos no amplo espectro de ações de ArtinM sobre células da imunidade. Assim, propomos: (1) aprofundar o estudo dos mecanismos de atuação de ArtinM sobre células da imunidade inata; (2) ampliar o estudo dos efeitos de ArtinM sobre células da imunidade adaptativa. Recentemente, o estudo dos efeitos de ArtinM sobre células da imunidade adaptativa que eles incluem estímulo a respostas Th17, além de Th1, o que justifica o sucesso da terapia com a lectina em infecções fúngicas. Por outro lado, a literatura mostra as limitações do uso isolado de drogas anti-fúngicas e a necessidade de modular a resposta do hospedeiro para obter sucesso no tratamento de micoses sistêmicas. Dessa maneira optamos por dar continuidade às investigações sobre o efeito terapêutico de ArtinM utilizando modelos de infecções fúngicas; delineiam-se assim duas metas adicionais deste projeto: (3) investigar o efeito da imunoestimulação por ArtinM associada a terapias convencionais, no contexto de infeção fúngica; (4) desenvolver estratégias de terapia celular para o tratamento de infecção fúngica, baseadas na ativação de células da imunidade por ArtinM. Atingido o conjunto de metas aqui delineadas, teremos fundamentos suficientes para desenvolver, em colaboração com químicos supramoleculares, estruturas sintéticas que mimetizem os efeitos da lectina imunomoduladora por nós caracterizada. (AU)