Promovendo a 'boa inflamação' e inibindo a 'má inflamação' no câncer de orofaringe: papel do microambiente tumoral, galanina e GalR2 na regulação de checkpoints inibitórios da resposta imune, atividade citotóxica e eferocitose

Resumo

A inflamação é atualmente considerada como a 7a característica fundamental do câncer, uma vez que está associada à virtualmente todos os tumores sólidos, incluindo o câncer de orofaringe. Paradoxalmente, a resposta imune, cuja função é detectar e eliminar células alteradas / transformadas, também está envolvida no início e progressão de diversos tipos de câncer. Estas evidências levaram à antropomorfização da resposta imune como 'boa' ou 'má', dependendo do papel 'anti-' ou 'pró-tumoral' de células e/ou mediadores da resposta imune. O microambiente de tumores sólidos envolve uma grande variedade de moléculas derivadas de células tumorais, estromais e imunes, bem como de microorganismos virais ou bacterianos ocasionalmente presentes. Este microambiente modula continuamente a biologia de células tumorais e imunes e é o aspecto decisivo na progressão do tumor. Importante notar que muitas das moléculas presentes no microambiente tumoral, notavelmente citocinas e quimiocinas, tem funções biológicas redundantes o que aumenta a complexidade de estratégias de modulação do microambiente tumoral pela inibição ou bloqieio de uma única citocina/moléculas candidatas. Uma vez que o microambiente tumoral (e particularmente produtos secretados pelas células tumorais) modua a resposta imune, uma abordagem alternativa é o controle dos checkpoints inibitórios da resposta imune para promover a atividade anti-tumoral. A efetividade destas estratégias resulta no aumento da morte de células tumorais. Células tumorais apoptóticas devem ser removidas do microambiente por eferocitose, que é um processo que pode afetar o microambiente e que, reciprocamente, também pode ser influenciado pelo microambiente. A hipótese principal desta proposta é que a galanina e a atividade de GalR2 tem efeitos sobre as células tumorais e sobre as células imunes, favorecendo a 'má inflamação' (por ex., ativação de checkpoints inibitórios da resposta imune, redução da atividade citotóxica, indução de perfil fenotípico M2/Tc2/CD8+Treg) e inibindo a 'boa inflamação' (atividade citotóxica, perfil fenotípico M1/Tc1). O objetivo dos estudos propostos é compreender: (1) a influência da galaina e da atividade de GalR2 no perfil de produtos secretados por células tumorais; (2) como os checkpoints regulatórios da resposta imune e aspectos biológicos (citotoxicidade e eferocitose) relacionados à 'boa' e 'má' inflamação são afetados por galanina, atividade de GalR2 e produtos secretados pelas células tumorais. Para testar a hipótese central, propomos os seguintes objetivos específicos:1. Verificar o efeito da galanina e da atividade de GalR2 no perfil de produtos secretados por células tumorais. 2. Determinar o papel dos produtos secretados pelas células tumorais na ativação dos checkpoints imunológicos inibitórios (PD1/PD-L1 e CTLA4/B7-1 ou B7-2), checkpoints estimulatórios (GITR/GITRL e CD28/B7-1 ou B7-2) e na atividade citotóxica de células CD8+ e NK. 3. Investigar a influência recíproca dos produtos secretados pelas células tumorais na polarização de macrófagos e eferocitose. (AU)