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Diagnóstico genético molecular em pacientes com distúrbios do desenvolvimento hipofisário e gonadal e a utilização de modelos in vitro e in vivo para avaliar o efeito funcional das variantes alélicas identificadas por sequenciamento de larga escala

Processo: 15/26563-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Luciani Renata Silveira de Carvalho
Beneficiário:Luciani Renata Silveira de Carvalho
Instituição-sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Sorahia Domenice
Assunto(s):Endocrinologia  Estudo funcional  Exoma  Hipófise  Gônadas 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:disturbio do desenvolvimento | estudo funcional | exoma | Gônadas | hipófise | Endocrinologia

Resumo

O desenvolvimento das técnicas de biologia molecular para avaliar inicialmente genes candidatos pelo sequenciamento de Sanger e posteriormente pela análise da região traduzida de todos os exons do genoma humano (exoma) pelo sequenciamento em larga escala (SELE) levou ao diagnóstico molecular crescente na pesquisa de doenças genéticas. O sequenciamento de Sanger permitiu determinar em nossa casuística o diagnóstico molecular em cerca de 10% dos pacientes portadores de distúrbios do desenvolvimento hipofisário e de 20% dos portadores de distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) acompanhados no ambulatório de Endocrinologia do Desenvolvimento. A utilização do SELE permitiu identificar 2 novos genes potencialmente envolvidos nos distúrbios do desenvolvimento hipofisário (CDH2) e gonadal (DHX37). De acordo com as diretrizes para investigar a causalidade de variantes na sequência genômica e a sua associação com a doença humana, publicado pelo Instituto Nacional Americano de Investigação do Genoma Humano, a força da correlação entre o achado de uma variante alélica e o fenótipo do paciente se faz com evidencias a nível genético e experimental. No primeiro, considera-se fundamental a presença de variantes em um mesmo gene em pacientes não relacionados e no segundo, a associação causal dessa variante no contexto funcional. Diante disso, o presente projeto tem o objetivo de analisar, via sequenciamento de Sanger, pacientes com hipopituitarismo na busca de variantes no gene CDH2, validar o comprometimento funcional das variantes encontradas por modelos in vivo e in vitro, assim como as variantes encontradas no gene DHX37. Pretendemos ainda submeter ao exoma aqueles paciente que não tiverem alterações no gene CDH2 no intuito de identificar novos genes associados ao hipopituitarismo. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NAKAGUMA, MARILENA; BIANCHI PEREIRA FERREIRA, NATHALIA GARCIA; FIGUEREDO BENEDETTI, ANNA FLAVIA; MADI, MARIANA COTARELLI; SILVA, JULIANA MOREIRA; LI, JUN Z.; MA, QIANYI; OZEL, AYSE BILGE; FANG, QING; NARCIZO, AMANDA DE MORAES; et al. Allelic Variants in Established Hypopituitarism Genes Expand Our Knowledge of the Phenotypic Spectrum. GENES, v. 12, n. 8, . (15/26563-7, 13/03236-5, 13/02162-8)
DA SILVA, CAROLINE CAETANO; KOLLAR, TIMEA; CSENKI-BAKOS, ZSOLT; FERNANDES, BIANCA H. V.; HORVATH, AKOS; CARVALHO, LUCIANI R.. An Easy Method for Cryopreservation of Zebrafish (Danio rerio) Sperm. ZEBRAFISH, v. 16, n. 3, p. 321-323, . (15/26563-7)
NAKAGUMA, MARILENA; JORGE, ALEXANDER A. L.; ARNHOLD, IVO J. P.. Noonan syndrome associated with growth hormone deficiency with biallelic LZTR1 variants. Genetics in Medicine, v. 21, n. 1, p. 260, . (13/03236-5, 14/50137-5, 13/02162-8, 15/26563-7)
LO MADEIRA, JOAO; NISHI, MIRIAN Y.; NAKAGUMA, MARILENA; BENEDETTI, ANNA F.; BISCOTTO, ISABELA PEIXOTO; FERNANDES, THAMIRIS; PEQUENO, THIAGO; FIGUEIREDO, THALITA; FRANCA, MARCELA M.; CORREA, FERNANDA A.; et al. Molecular analysis of brazilian patients with combined pituitary hormone deficiency and orthotopic posterior pituitary lobe reveals eight different PROP1 alterations with three novel mutations. CLINICAL ENDOCRINOLOGY, v. 87, n. 6, p. 725-732, . (13/03236-5, 15/26563-7, 14/50137-5)
CORREA, FERNANDA A.; BIANCHI, PAULO H. M.; FRANCA, MARCELA M.; OTTO, ALINE P.; RODRIGUES, RODRIGO J. M.; EJZENBERG, DANI; SERAFINI, PAULO C.; BARACAT, EDMUNDO CHADA; FRANCISCO, ROSSANA P. V.; BRITO, VINICIUS N.; et al. Successful Pregnancies After Adequate Hormonal Replacement in Patients With Combined Pituitary Hormone Deficiencies. JOURNAL OF THE ENDOCRINE SOCIETY, v. 1, n. 10, p. 1322-1330, . (15/26563-7)
NAKAGUMA, MARILENA; CORREA, FERNANDA A.; SANTANA, LUCAS S.; BENEDETTI, ANNA F. F.; PEREZ, V, RICARDO; HUAYLLAS, MARTHA K. P.; MIRAS, MIRTA B.; FUNARI, MARIANA F. A.; LERARIO, ANTONIO M.; MENDONCA, BERENICE B.; et al. Genetic diagnosis of congenital hypopituitarism by a target gene panel: novel pathogenic variants in GLI2, OTX2 and GHRHR. ENDOCRINE CONNECTIONS, v. 8, n. 5, p. 590-595, . (14/50137-5, 13/03236-5, 15/26563-7, 13/02162-8)
CORREA, FERNANDA A.; JORGE, ALEXANDER A. L.; NAKAGUMA, MARILENA; CANTON, ANA P. M.; COSTA, SILVIA S.; FUNARI, MARIANA F.; LERARIO, ANTONIO M.; FRANCA, MARCELA M.; CARVALHO, LUCIANI R.; KREPISCHI, ANA C. V.; et al. Pathogenic copy number variants in patients with congenital hypopituitarism associated with complex phenotypes. CLINICAL ENDOCRINOLOGY, v. 88, n. 3, p. 425-431, . (13/02162-8, 13/03236-5, 15/26563-7, 14/50137-5)

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