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Influência do controle glicêmico ou do estágio da nefropatia sobre o transporte reverso de colesterol no Diabete melito: papel da memória metabólica induzida pela albumina modificada por glicação avançada

Processo: 15/21072-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2016 - 31 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Marisa Passarelli
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Adriana Machado Saldiba de Lima ; Márcia Silva Queiroz ; Maria Lucia Cardillo Corrêa Giannella
Assunto(s):Endocrinologia  Aterosclerose  Diabetes mellitus  Produtos finais de glicação avançada  Albuminas  Estresse oxidativo  Transporte reverso de colesterol  Microvasos  Doenças cardiovasculares  Fatores de risco 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:aterosclerose | diabete melito | glicação | Inflamação | transporte reverso de colesterol | Endocrinologia

Resumo

A formação de produtos de glicação avançada (AGE) é prevalente na hiperglicemia, mas também em condições de falha na destoxificação de compostos intermediários da reação, o que intensifica o insulto carbonila na doença renal diabética. A albumina modificada por glicação avançada (alb-AGE) associa-se independentemente com o risco cardiovascular no diabete melito (DM) e na doença renal. Em macrófagos, a alb-AGE aumenta o estresse oxidativo e de retículo endoplasmático e sensibiliza estas células à estimulação inflamatória por calgranulinas e lipopolissacarídeos. Estes eventos vinculam-se à redução do efluxo de colesterol por apo A-I e HDL, graças à diminuição, respectivamente, do conteúdo dos receptores ABCA-1 e ABCG-1, com prejuízo no transporte de colesterol do leito arterial ao fígado. Recentemente, evidenciamos que a alb-AGE, isolada do soro de portadores de DM tipo 1 e 2 com controle glicêmico inadequado reduz a remoção de colesterol celular e favorece o acúmulo intracelular de lípides por aumentar a degradação do receptor ABCA-1. De modo semelhante, a albumina-AGE, isolada de ratos urêmicos, prejudica o transporte reverso de colesterol (TRC) de macrófagos. AGE e estresse oxidativo constituem bases da memória metabólica, a qual fundamenta a manutenção do risco elevado de complicações do DM previamente descompensado, mesmo após a normalização da glicemia. Nossa hipótese é de que os efeitos deletérios da alb-AGE sobre o TRC em macrófagos possam perdurar, mesmo após a retirada do insulto glicoxidativo e que a regularização do controle glicêmico dos pacientes - refletida pela redução do conteúdo de AGE na albumina - possa prevenir esse evento. Considerando-se a geração prevalente de AGE na DRC, é possível que a modificação gradativa da albumina sérica por glicação, de acordo com diferentes estágios de evolução da nefropatia diabética, possa condicionar efeitos biológicos distintos e crescentes em macrófagos, exacerbando o risco cardiovascular. Finalmente, testaremos a hipótese de que o grau de complicações microvasculares do DM 1 (retinopatia, nefropatia, neuropatia) vincule-se à perda da função antioxidante e vasodilatadora das HDL, independentemente do HDL colesterol. Os achados contribuirão para compreensão do efeito da alb-AGE sobre o fluxo de lípides em macrófagos e aterogênese, com base no efeito legado e o papel do controle glicêmico na modulação do risco cardiovascular no DM. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PINTO, PAULA R.; DA SILVA, KAROLLINE S.; IBORRA, RODRIGO T.; OKUDA, LIGIA S.; GOMES-KJERULF, DIEGO; FERREIRA, GUILHERME S.; MACHADO-LIMA, ADRIANA; ROCCO, DEBORA D. F. M.; NAKANDAKARE, EDNA R.; MACHADO, UBIRATAN F.; et al. Exercise Training Favorably Modulates Gene and Protein Expression That Regulate Arterial Cholesterol Content in CETP Transgenic Mice. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 9, . (12/18724-2, 14/07617-6, 12/12088-7, 13/02854-7, 12/19112-0, 11/15153-1, 15/21072-5, 16/15603-0, 13/11084-0)
PINTO, PAULA RAMOS; YOSHINAGA, MARCOS Y.; DEL BIANCO, VANESSA; BOCHI, ANA PAULA; FERREIRA, GUILHERME S.; PINTO, ISABELLA F. D.; RODRIGUES, LETICIA G.; NAKANDAKARE, EDNA R.; OKAMOTO, MARISTELA M.; MACHADO, UBIRATAN F.; et al. Dietary sodium restriction alters muscle lipidomics that relates to insulin resistance in mice. Journal of Biological Chemistry, v. 296, . (15/21072-5, 16/15603-0, 13/07937-8)
OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; IBORRA, RODRIGO TALLADA; RAMOS, PAULA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PICKFORD, RUSSELL; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET ANNE; RYE, KERRY-ANNE; PASSARELLI, MARISA. Advanced Glycated apoA-IV Loses Its Ability to Prevent the LPS-Induced Reduction in Cholesterol Efflux-Related Gene Expression in Macrophages. Mediators of Inflammation, v. 2020, . (13/23392-1, 16/15603-0, 15/21072-5, 13/02854-7, 13/26256-1)
MINANNI, CARLOS ANDRE; MACHADO-LIMA, ADRIANA; IBORRA, RODRIGO TALLADA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; MELLO SANTANA, MONIQUE DE FATIMA; DE ARAUJO LIRA, AECIO LOPES; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; CARDILLO CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PASSARELLI, MARISA. Persistent Effect of Advanced Glycated Albumin Driving Inflammation and Disturbances in Cholesterol Efflux in Macrophages. NUTRIENTS, v. 13, n. 10, . (17/18545-4, 12/19112-0, 16/15603-0, 12/12088-7, 18/00172-0, 15/21072-5)
LIRA, AECIO LOPES DE ARAUJO; SANTANA, MONIQUE DE FATIMA MELLO; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; MINANNI, CARLOS ANDRE; IBORRA, RODRIGO TALLADA; LIMA, ADRIANA MACHADO SALDIBA DE; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PASSARELLI, MARISA; QUEIROZ, MARCIA SILVA. Serum albumin modified by carbamoylation impairs macrophage cholesterol efflux in diabetic kidney disease. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 35, n. 9, . (15/21072-5)
MACHADO-LIMA, ADRIANA; LOPEZ-DIEZ, RAQUEL; IBORRA, RODRIGO TALLADA; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; DAFFU, GURDIP; SHEN, XIAOPING; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA CARDILLO; SCHMIDT, ANN MARIE; et al. RAGE Mediates Cholesterol Efflux Impairment in Macrophages Caused by Human Advanced Glycated Albumin. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 19, . (12/19112-0, 15/21072-5, 13/06800-9, 18/00172-0, 13/26256-1, 12/12088-7, 14/05951-6, 16/15603-0)
IBORRA, RODRIGO TALLADA; MACHADO-LIMA, ADRIANA; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; PINTO, PAULA RAMOS; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; PICKFORD, RUSSELL; WOODS, TOM; BRIMBLE, MARGARET A.; et al. AGE-albumin enhances ABCA1 degradation by ubiquitin-proteasome and lysosomal pathways in macrophages. JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, v. 32, n. 1, p. 1-10, . (12/12088-7, 13/02854-7, 12/19112-0, 15/21072-5, 16/15603-0, 13/26256-1)

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