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Proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular em câncer de cólon retal: da bancada à geração de produto

Resumo

Ao longo da última década, os grupos liderados pelos professores Carmen Veríssima Ferreira (Unicamp) e Maikel Peppelenbosch (Rotterdam) adquiriram expertise no estudo de vias de transdução de sinal para o entendimento da biologia de tumores, definição de mecanismos de ação de substâncias com potencial antitumoral e identificação de alvos moleculares visando a diminuição da agressividade e resistência de células tumorais, bem como indicadores de prognóstico e predição dos pacientes que poderiam se beneficiar da modulação dos alvos identificados. Nesse contexto, ao investigarmos linhagens de células e amostras de pacientes com tumores de próstata e cólon retal, identificamos a proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP) como um dos indicadores da agressividade e do potencial de metástase. No entanto, ainda falta desvendar as bases moleculares que expliquem a ação pró-metastática desta fosfatase. Para isso, câncer de cólon retal (CRC) foi escolhido como modelo de estudo pelas seguintes razões: disponibilidade de um conjunto de linhagens de CRC com diferentes níveis de expressão da LMWPTP, além disso, já possuímos um banco de microRNAs obtidos de amostras fecais de pacientes, uma vez que os grupos envolvidos fazem parte do Programa Nacional Holandês de Triagem de CRC. Assim, o projeto temático abordará 4 questões: 1) A LMWPTP pode controlar a biogênese e composição (proteínas e microRNAs) dos exossomos derivados das células CRC? 2) A LMWPTP pode influenciar na eficiência de interação entre células de CRC e plaquetas (primeira etapa de disseminação hematogênica)? Se sim, poderia explicar, em parte, a ação pró-metastática desta fosfatase; 3) A LMWPTP e/ou microRNAs, modulados por esta enzima, poderiam ser usados como biomarcadores (amostras fecais) para o diagnóstico, prognóstico e monitoramento do tratamento?; 4) A formulação farmacêutica contendo o 3-bromopiruvato poderia diminuir a formação de agregados entre células tumorais e plaquetas, além de afetar a liberação de exossomos contendo fatores pró-metastáticos? Desta forma, destacamos as principais contribuições deste projeto: identificação de novos biomarcadores que possam ser detectados sem a necessidade de biópsia - os métodos mais utilizados para o diagnóstico precoce do CRC são pesquisa de sangue oculto nas fezes e colonoscopia. Embora estes testes têm melhorado as taxas de sobrevivência frente ao CRC, a pesquisa de sangue oculto tem baixa sensibilidade e a colonoscopia é cara e invasiva. Portanto, inovação em biomarcadores e métodos mais baratos, menos invasivos e mais precisos se tornam altamente relevantes; caso demonstremos que a LMWPTP das células CRC seja importante para a interação das mesmas com as plaquetas, a LMWPTP pode ser um alvo terapêutico para inibição do primeiro estágio de disseminação hematogênica das células de CRC - a eficiência da disseminação das células tumorais depende, em parte, da capacidade das mesmas formarem êmbolos mistos com elementos figurados do sangue, principalmente plaquetas; desenvolvimento de formulação farmacêutica contendo 3- bromopiruvato (3BP) encapsulado em exossomos derivados de células normais de cólon - apesar do grande potencial do 3BP como antitumoral, inclusive em humanos, o mesmo falhou nas triagens clínicas devido ao efeito tóxico sobre hemáceas, portanto, formulações que diminuam ou previnam este efeito colateral são altamente desejáveis. Além disso, o tratamento do CRC metastático ainda é um desafio para a medicina, portanto, novos protocolos terapêuticos são relevantes. Finalmente, vale ressaltar que por se tratar de uma cooperação entre Brasil-Holanda, prevemos ações para impactar as instituições envolvidas: duas reuniões para acompanhar o andamento do projeto; treinamento para os membros dos grupos envolvidos e estabelecimento de novas parcerias para aumentar a diversidade de pacientes. (AU)

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Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FARIA, ALESSANDRA V. S.; YU, BINGTING; MOMMERSTEEG, MICHIEL; DE SOUZA-OLIVEIRA, PATRICIA F.; ANDRADE, SHEILA S.; SPAANDER, MANON C. W.; DE MAAT, MONIEK P. M.; PEPPELENBOSCH, MAIKEL P.; FERREIRA-HALDER, V, CARMEN; FUHLER, GWENNY M. Platelet-dependent signaling and Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase expression promote aggressive phenotypic changes in gastrointestinal cancer cells. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1868, n. 1 JAN 1 2022. Citações Web of Science: 0.
CLERICI, STEFANO PIATTO; PEPPELENBOSCH, MAIKEL; FUHLER, GWENNY; CONSONNI, SILVIO ROBERTO; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. Colorectal Cancer Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Educate Human Fibroblasts to Stimulate Migratory Capacity. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 9, JUL 15 2021. Citações Web of Science: 0.
CLERICI, STEFANO PIATTO; DE SOUZA OLIVEIRA, PATRICIA FERNANDES; AKAGI, ERICA MIE; CORDEIRO, HELON GUIMARAES; AZEVEDO-MARTINS, JORDANA MARIA; DE SOUSA FARIA, ALESSANDRA VALERIA; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. A comprehensive review on the role of protein tyrosine phosphatases in gastric cancer development and progression. Biological Chemistry, v. 402, n. 6, p. 663-674, MAY 2021. Citações Web of Science: 0.
FARIA, ALESSANDRA V. S.; ANDRADE, SHEILA S.; PEPPELENBOSCH, MAIKEL P.; FERREIRA-HALDER, V, CARMEN; FUHLER, GWENNY M. The role of phospho-tyrosine signaling in platelet biology and hemostasis. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1868, n. 3 MAR 2021. Citações Web of Science: 0.
FARIA, ALESSANDRA V. S.; ANDRADE, SHEILA S.; PEPPELENBOSCH, MAIKEL P.; FERREIRA-HALDER, CARMEN V.; FUHLER, GWENNY M. Platelets in aging and cancer-{''}double-edged sword{''}. CANCER AND METASTASIS REVIEWS, v. 39, n. 4, SI SEP 2020. Citações Web of Science: 0.
CORDEIRO, HELON GUIMARAES; DE SOUSA FARIA, ALESSANDRA VALERIA; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA. Vemurafenib downmodulates aggressiveness mediators of colorectal cancer (CRC): Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase (LMWPTP), Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) and Transforming Growth Factor ss (TGF ss). Biological Chemistry, v. 401, n. 9, p. 1063-1069, AUG 2020. Citações Web of Science: 0.
FARIA, ALESSANDRA V. S.; CLERICI, STEFANO P.; DE SOUZA OLIVEIRA, PATRICIA F.; QUEIROZ, KARLA C. S.; PEPPELENBOSCH, MAIKEL P.; FERREIRA-HALDER, CARMEN V. LMWPTP modulates the antioxidant response and autophagy process in human chronic myeloid leukemia cells. Molecular and Cellular Biochemistry, v. 466, n. 1-2, p. 83-89, MAR 2020. Citações Web of Science: 0.
FARIA, ALESSANDRA V. S.; ANDRADE, SHEILA S.; REIJM, AGNES N.; SPAANDER, MANON C. W.; DE MAAT, MONIEK P. M.; PEPPELENBOSCH, MAIKEL P.; FERREIRA-HALDER, V, CARMEN; FUHLER, GWENNY M. Targeting Tyrosine Phosphatases by 3-Bromopyruvate Overcomes Hyperactivation of Platelets from Gastrointestinal Cancer Patients. JOURNAL OF CLINICAL MEDICINE, v. 8, n. 7 JUL 2019. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA; DE SOUSA FARIA, ALESSANDRA VALERIA; ANDRADE, SHEILA SIQUEIRA. Action and function of Faecalibacterium prausnitzii in health and disease. BEST PRACTICE & RESEARCH IN CLINICAL GASTROENTEROLOGY, v. 31, n. 6, p. 643-648, DEC 2017. Citações Web of Science: 21.

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