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Sepse e tolerância ao Lipopolissacarídeo - papel da tolerância regulando o estresse oxidativo e suas consequências sobre a função mitocondrial, nitrosilação protéica e alterações do DNA

Processo: 15/04138-2
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Garcia Soriano
Beneficiário:Francisco Garcia Soriano
Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:
Thais Martins de Lima Salgado
Pesquisadores associados: Denise Frediani Barbeiro ; Hermes Vieira Barbeiro ; Irineu Tadeu Velasco
Bolsa(s) vinculada(s):19/05530-4 - Papel dos miRNA na alteração da produção de citocinas em células tronco mesenquimais induzida pela sepse, BP.MS
16/13406-3 - Autorrenovação, plasticidade, senescência e morte de células-tronco mesenquimais da medula óssea provenientes de animais com Sepse: avaliação do potencial terapêutico, BP.PD
Assunto(s):Estresse oxidativo  Regulação da expressão gênica  Terapia intensiva  Sepse  Lipopolissacarídeos 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:dano celular | Estresse oxidativo | Regulação gênica | sepse | tolerância ao LPS | Terapia Intensiva

Resumo

A sepse, SIRS e choque séptico representam a causa mais importante de morte em UTI de adultos com mortalidade associada de 30-45%. O tratamento permanece de suporte e direcionado para o controle da infecção e correção de distúrbios hemodinâmicos. As citocinas produzidas estimulam a liberação de outros mediadores inflamatórios como espécies reativas de oxigênio ("reactive oxygen species"- ROS), e óxido nítrico (NO).Dentre os múltiplos mecanismos que controlam a extensão e duração da inflamação induzida pela sinalização através dos receptores Toll-like (TLR), encontram-se a inibição destes receptores por reguladores negativos, a produção de citocinas antinflamatórias e alterações da sinalização TLR. Estes eventos estão diretamente ligados ao fenômeno da tolerância que por sua vez provoca uma hiporresponsividade ao LPS, com a dessensibilização dos TLR. Entretanto, a regulação de expressão gênica através dos TLR envolve centenas de genes com diversas funções regulados diferentemente após a ativação da sinalização TLR. Esta adaptação da resposta imune inata está relacionada aos mecanismos epigenéticos, ou seja, a regulação específica não é devida ao mecanismo de sinal específico e sim é gene-específica através de modificações na cromatina O papel do NO na tolerância tem sido abordado em diversos trabalhos que mostram uma relação entre os efeitos da tolerância e o NO. Zingarelli e colaboradores sugerem que uma atividade sustentada de NOS (Óxido Nítrico Sintase) pode ser um mecanismo benéfico para a indução de tolerância à lipopolissacarídeo. Outro estudo mostra que os efeitos benéficos deflagrados pela tolerância ao LPS são abolidos com o a inibição de NOS. A capacidade anti-oxidante na tolerância pode ser um mecanismo de proteção celular e resistência as agressões metabólicas durante a sepse, assim como possíveis adaptações mitocondriais induzidas na tolerância. O estresse oxidativo da sepse pode levar a dano do DNA, vamos investigar se compromete o tamanho do telomero o que também tem correlações com o estado metabólico. A sepse e a tolerância induzem produção de NO e H2S que podem induzir alterações epigenéticas e de regulação na resposta inflamatória. Os subprojetos deste temático abrangem estes aspectos citados procurando aprofundar o entendimento dos mecanismos de lesão e proteção celular e ao mesmo tempo vislumbrar terapêutica plausível para um ensaio clínico futuro e sua utilização na prática clínica. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PIMENTEL, ROSANGELA NASCIMENTO; PETRONI, RICARDO COSTA; BARBEIRO, HERMES VIEIRA; BARBEIRO, DENISE FREDIANI; ANDRADE, MARIANA MACEDO; ARIGA, SUELY KUMINI; SORIANO, FRANCISCO GARCIA. Hypertonic solution-induced preconditioning reduces inflammation and mortality rate. Journal of Inflammation-London, v. 16, . (15/04138-2, 09/03338-7)
LORIGADOS, CLARA B.; ARIGA, SUELY K. K.; DE LIMA, THAIS M.; BARBEIRO, DENISE F.; KRIEGER, JOSE E.; SORIANO, FRANCISCO G.. BONE MARROW CELLS TRANSPLANT IN SEPTIC MICE MODULATES SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE VIA CELL-CELL CONTACT. Shock, v. 51, n. 3, p. 381-388, . (15/04138-2, 09/03338-7)
PETRONI, RICARDO COSTA; SOUZA DE OLIVEIRA, SUELEN JERONYMO; FUNGARO, THAIS PINEDA; ARIGA, SUELY K. K.; BARBEIRO, HERMES VIEIRA; SORIANO, FRANCISCO GARCIA; DE LIMA, THAIS MARTINS. Short-term Obesity Worsens Heart Inflammation and Disrupts Mitochondrial Biogenesis and Function in an Experimental Model of Endotoxemia. Inflammation, v. N/A, p. 15-pg., . (13/21026-8, 15/04138-2, 11/13040-5)
BRETONES, MARISA LANGEANI; SAMPAIO, SANDRA COCCUZZO; BARBEIRO, DENISE FREDIANI; ARIGA, SUELY K. KUBO; SORIANO, FRANCISCO GARCIA; DE LIMA, THAIS MARTINS. Crotoxin modulates inflammation and macrophages? functions in a murine sepsis model. Toxicon, v. 216, p. 7-pg., . (15/04138-2)

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