O papel das lisinas(K)-deacetilases para a neuroproteção de desordens mitocondriais: perspectivas de terapia epigenética para a esclerose lateral amiotrófica e esquizofrenia

Resumo

Uma vez que as lisinas(K)-deacetilases (KDACs) regulam proteínas envolvidas em mecanismos como transcrição gênica, degradação celular e metabolismo, no qual a mitocôndria possui um papel fundamental, o objetivo desse projeto é caracterizar o papel das KDACs na função e degradação mitocondrial (mitofagia) em diferentes modelos de Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e Esquizofrenia (SHZ); sabe-se que as mitocôndrias estão relacionadas com a etiologia e/ou progressão dessas desordens. Além disso, é sabido que KDACs, sendo as principais responsáveis por modificações epigenéticas, constituem o elo principal entre eventos moleculares e modificações comportamentais; por consequência, será também avaliado o papel das KDACs como agente neuroprotetor. Para alcançar os objetivos propostos, neurônios e astrócitos de ratos hSOD1 G93A e SHR, e células imortalizadas na presença e/ou ausência da SOD1 mutante e DISC-1, serão tratados com moduladores de KDACs e transfectados com plasmídeos, si- ou shRNAs para KDACs específicos. Assim, espera-se que com esse projeto seja possível identificar como as KDACs estão relacionadas à neuroproteção nos dois principais tipos celulares do cérebro e, por consequência, novas técnicas terapêuticas possam ser desenvolvidas. Desta forma, possíveis modificações epigenéticas contra disfunções mitocondriais poderão ser o alvo de projetos futuros (GraphAbstract - ANEXO I). (AU)