Mecanismos reguladores da resposta inflamatória na gravidade da Leishmaniose visceral

Resumo

A Leishmaniose Visceral (VL) é um problema grave de saúde pública, causando alta morbidade e mortalidade, em vários países, incluindo o Brasil. Dentre os indivíduos infectados, 85% permanecem assintomáticos, enquanto os 15% restantes apresentam manifestações clínicas, que variam desde formas oligossintomáticas (brandas) até formas sintomáticas mais graves que podem ir a óbito. Na ausência de estratégias vacinais eficazes e efetivas, a terapia com antimonial pentavalente e anfotericina B são fármacos rotineiramente utilizados na clínica para o tratamento da LV. Contudo, essas drogas apresentam reações adversas e resistência adquirida com seu emprego ao longo do tempo. Um aspecto que merece atenção é que o período de ineficácia terapêutica prejudica o paciente devido ao retardo no início de terapias alternativas, agravando o quadro clínico. Pacientes que apresentam a forma grave da doença, geralmente apresentam icterícia, edema, elevação de enzimas hepáticas e pancitopenia, neutropenia acentuada e geralmente são refratários ao tratamento, podendo evoluir para o óbito. São marcantes, também, nestes pacientes os níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias sistêmicas e alguns marcadores imunológicos estão associados à mortalidade. Uma questão importante que se coloca é se a refratariedade dos pacientes graves pode ser consequência de ações combinadas e redundantes de mediadores pró-inflamatórios liberados sistemicamente. Apesar dos avanços científicos e tecnológicos na última década, existe uma compreensão limitada acerca dos fatores e mecanismos subjacentes ao desenvolvimento e persistência da resposta inflamatória crônica nos pacientes refratários. Além disso, a falta de métodos para o diagnóstico precoce interfere na escolha de um tratamento eficaz. Assim, o entendimento do processo inflamatório como um todo, incluindo a identificação e caracterização de genes cujas funções estão alteradas nos pacientes com maior gravidade apresenta perspectivas de descoberta de biomarcadores prognósticos da eficácia terapêutica, pois poderão aperfeiçoar o processo de escolha das terapias mais eficientes. A relevância da expressão de genes alterados encontrados nos pacientes refratários pode ser investigada empregando modelos experimentais, tais como animais transgênicos e deleções gênicas. A identificação dos alvos, validados em modelo experimental da doença aumentarão as chances de eficiência e sucesso terapêutico dos pacientes com LV. Outro aspecto é que a neutropenia nos pacientes refratários pode levar a complicações teciduais por reter essas células nos órgãos. Os neutrófilos sendo fontes de substâncias microbicidas podem participar do desenvolvimento de lesões nos tecidos e auxiliar no agravamento do quadro clínico do paciente. Em decorrência de um grande número de moléculas, citocinas e mediadores envolvidos na ativação, regulação e na função efetora dos neutrófilos, é possível que a presença do polimorfonuclear também reflita no desenvolvimento das respostas imunes inatas e adaptativas que contribuem com a cronicidade da doença. Assim, o projeto apresenta três objetivos claros: 1) identificar alterações de genes resultantes de respostas inflamatórias que possam estar envolvidas na neutropenia de pacientes com LV e validá-los em modelo experimental, 2) caracterizar o papel de células, mediadores e mecanismos moleculares envolvidos no recrutamento e ativação de neutrófilos e 3) determinar mecanismos efetores e reguladores de neutrófilos na LV experimental. (AU)