Quinazolinas biorredutíveis: síntese e avaliação biológica para diagnóstico por pet e tratamento de tumores em hipóxia

Resumo

A hipóxia, observada em tumores, é caracterizada pelo decréscimo no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula devido à diminuição do aporte sanguíneo, e sua ocorrência está associada com resistência aos métodos convencionais de tratamento, como quimioterapia e radioterapia. A utilização de compostos biorredutíveis (p.e. nitro-derivados e hidroquinonas) no tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia é possível devido à existência de um potencial redutor diferenciado de células em região de hipóxia, em comparação às células presentes em regiões de normóxia. Atualmente, os pró-fármacos biorredutíveis e os radiofármacos marcados com 18F, os quais exploram as características existentes no microambiente hipóxico, apresentam ainda limitações que incentivam a busca por novas moléculas. Desta forma, este trabalho tem como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de novos compostos biorredutíveis e/ou 18F radiofármacos contendo a estrutura privilegiada de quinazolina, substituída nas posições C-5, C-6 e C-8, por grupos metoxila, flúor-etila e nitro-aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente. Os compostos serão sintetizados a partir do ácido 4,5-dimetoxiantranílico, usando métodos clássicos para obtenção do intermediário 8-cloro-quinazolina, o qual terá o cloro substituído por grupo nitro-aromático, tal como 2-([4-nitrobenzil]oxi)etanamina, seguido de desacetilação seletiva para substituição com fluor-etila em C-6. Os compostos biorredutíveis serão avaliados quanto ao efeito citotóxico frente a várias linhagens de células tumorais cultivadas sob hipóxia ou normóxia. Todos os compostos potencialmente úteis para o diagnóstico de tumores em hipóxia serão inicialmente obtidos com o flúor frio (19F) e posteriormente marcados com o isótopo radioativo 18F e avaliados em ensaios in vitro e in vivo (PET/CT). (AU)