Estudo da comunicação entre receptores e suas vias de sinalização na secreção de citocinas, induzida por fungos em células epiteliais

Resumo

Durante uma infecção, células epiteliais interagem com patógenos, ou seus produtos, e podem secretar citocinas e quimiocinas que, por sua vez, modulam o sistema imune. Paracoccidioides brasiliensis e Histoplasma capsulatum são dois fungos termodimórficos que causam micoses sistêmicas no ser humano. Recentemente, verificamos que ambas as espécies induzem a secreção das citocinas IL-6 e IL-8 nas células epiteliais pulmonares humanas A549. E, além disso, esta secreção é dependente de integrinas, receptores ativados por protease (PARs) e da ativação das quinases p38 MAPK, ERK1/2 e PKC delta. Este projeto tem como objetivo principal o estudo da interação entre receptores que pode levar à modulação da secreção das citocinas IL-6 e IL-8, durante a infecção de células epiteliais com leveduras de P. brasiliensis ou H. capsulatum. Utilizando diferentes metodologias, integrinas alfa 3 e alfa 5, receptor do tipo Toll 2 (TLR), TLR4, dectina-1 e PARs serão analisados visando verificar se estes receptores: i) interagem entre si, ii) são recrutados para "membrane rafts", iii) são importantes na modulação da expressão proteica de outros receptores (por exemplo, se a interação do fungo com TLR2 estimula a expressão de dectina-1), e iv) estão envolvidos na secreção de citocinas por células epiteliais. Além disso, também serão analisadas se ocorre a comunicação entre as vias de sinalização destes receptores e quais microRNAs modulam estas vias. Com estes resultados, serão elucidados alguns mecanismos pelos quais fungos patogênicos promovem a secreção de citocinas em células epiteliais e também entenderemos alguns dos processos utilizados por estas células para a defesa do hospedeiro. (AU)