Estudo do papel do sistema endocanabinóide nos efeitos comportamentais e plásticos dos fármacos antidepressivos

Resumo

Fármacos antidepressivos (AD), sejam eles da classe dos tricíclicos ou dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina, têm sua eficácia clínica estabelecida no tratamento dos transtornos de ansiedade (ex: pânico, estresse pós-traumático) e depressão. Entretanto, os mecanismos farmacológicos de seu uso repetido permanecem pouco conhecidos, uma vez que o aparecimento da melhora clínica dos pacientes somente é observada após a segunda ou terceira semana de tratamento. Ao longo dos anos várias teorias têm sido formuladas na tentativa de explicar as modificações plásticas de longo prazopromovidas por estes compostos tais como desensiblização de receptores pré-sinápticos serotonérgicos do tipo 1A, aumento de processos proliferativos hipocampais, remodelamento dendrítico, entre outros. Recentemente muitas evidências da contribuição do sistema endocanabinóide nos efeitos de longo prazodos AD e a influência deste sistema na neurotransmissão serotonérgica têm sido descritas. O receptor canabinóide do tipo 1, com alta expressão no Sistema Nervoso C entral (SNC ), tem como seus principais ligantes endógenos (endocanabinóides - EC Bs), a anandamida (AEA) e o 2 aracdonilglicerol (2-AG). Estes por sua vez, são sintetizados e degradados por enzimas intracelulares específicas (Anandamida- FattyAcide Amide Hydrolases-FAAH e 2-AG- monoacylglycerol lipase- MAGL) que possuem ampla distribuição em diversas estruturas no SNC . Desde a descrição do sistema canabinóide no início da década de 90, diversos estudos têm sido conduzidos no intuito de determinar o papel deste sistema no controle das funções do SNC . Uma vasta literatura utilizando como alvo farmacológico este sistema ou ainda modulando geneticamente (animais Knock-out- KO) a expressão dos receptores C B1 ou as enzimasenvolvidas na hidrólise dos EC Bs, demonstraram os efeitos antidepressivos e ansiolíticos decorrentes da manipulação do sistema. No que se refere à interação entre os EC Bs e os AD os dados são ainda correlacionais. Por exemplo, o tratamento crônico com AD modula a expressão de receptores C B1 e aumenta os níveis de EC Bs (AEA e 2 AG) no hipocampo e córtex pré-frontal medial (C PFm), áreas cerebrais envolvidas no controle de estados depressivos e de transtornos de ansiedade. Além disso,estudos com animais KO para a enzima de degradação de AEA exibem um aumento significativo no disparo de neurônios serotonérgicos no C PFm. Mais ainda tanto o sistema serotonérgico e endocanabinóide, estão envolvidos em processos plásticos de remodelamento dendrítico, produção defatores neurotróficos e neurogênese, fenômenos que estão aumentados após o tratamento com antidepressivos. Todavia, as consequências comportamentais e plásticas da ausência da sinalização endocanabinóide e a influência desta ausência sobre os efeitos de longo prazo dos AD permanecem por ser investigados. Além disso, até o presente momento, a literatura carece de dados sobre o impacto do co-tratamento de moduladores positivos do EC Bs e fármacos antidepressivos na latência para os efeitos antidepressivos. Desta maneira o presente trabalho tem como objetivo avaliar, através de ferramentas farmacológicas e moleculares, a influência do Sistema Endocanabinóide nos efeitos comportamentais e alterações plásticas de longo prazo de fármacos antidepressivos de diferentes classes farmacológicas. (AU)