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Investigação molecular e funcional da interação de DUSP3 com proteínas nucleares: implicações em mecanismos de reparo de DNA

Processo: 15/03983-0
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2015 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Fábio Luis Forti
Beneficiário:Fábio Luis Forti
Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores associados:Andreza Cândido Matias ; Lilian Cristina Russo Vieira
Bolsa(s) vinculada(s):15/26709-1 - Investigação molecular e funcional da interação de DUSP3 com proteínas nucleares: implicações em mecanismos de reparo de DNA, BP.TT
Assunto(s):Reparo do DNA  Fosfoproteínas fosfatases  Fosfatases da proteína quinase ativada por mitógeno  Fosfatase 3 de especificidade dupla  Ribonucleoproteínas  Ribonucleoproteínas nucleares heterogêneas grupo C 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Fosfatase de Especificidade Dual (DUSP) | Nibrina | Nucleofosmina | Nucleolina | proteina tirosina fosfatases | Ribonucleoproteína C | Interações Biomoleculares e Transdução de Sinais em Reparo de DNA

Resumo

A alta expressão e atividade nuclear de enzimas fosfatases é majoritariamente atribuída às serina/treonina fosfatases (S/TP). Poucas tirosina fosfatases (PTP) de ação em eventos bioquímicos e biológicos nucleares tem sido caracterizadas. Uma das sub-famílias PTP cujos substratos são bastante diversificados e pouco explorados, é a das fosfatases de especificidade dual (DUSP), mais especificamente o sub-grupo das enzimas atípica (aDUSPs). Algumas destas enzimas são capazes de desfosforilar resíduos de tirosina e treoninas ou serinas de substratos proteicos, como as quinases ativadas por mitógenos (MAPK). Porém, funções biológicas que não são mediadas por MAPKs já foram identificadas como dependentes de algumas DUSPs, o que de fato deve ser atribuído a substratos ainda desconhecidos destas enzimas. Por exemplo, a DUSP3 ou VHR, é uma fosfatase dual que além de inibir MAPK para um controle fino da proliferação celular, tem funções nucleares identificadas por nosso grupo em mecanismos de reparo de DNA, que provavelmente deve-se à substratos ainda desconhecidos desta enzima. Nossa hipótese foi confirmada por duas publicações recentes nossas de que DUSP3 interage fisicamente com proteínas nucleares envolvidas direta e indiretamente com reparo de DNA, como Nibrina, Nucleolina, Nucleofosmina e Ribonucleoproteína C. Porém, como se dá esta interação e se DUSP3 está promovendo a desfosforilação destas novas proteínas alvo, ainda não sabemos. Além disso, qual a funcionalidade destas novas interações de DUSP3, ou seja, como elas estão afetando mecanismos biológicos controlados por estas quatro proteínas, são questões abertas que precisam de maior investigação. E por fim, como a alteração funcional destas quatro proteínas através do silenciamento de DUSP3 está afetando mecanismos específicos de reparo de DNA, como por exemplo, o reparo por excisão de nucleotídeos (NER) do DNA lesado por radiação ultravioleta, também faz parte da problemática levantada por este projeto. Em suma, pretendemos aprofundar o conhecimento das enzimas DUSP em relação a novas funções biológicas conhecendo melhor seus substratos proteicos e mecanismos moleculares de interação. (AU)

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Publicações científicas (14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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MAGALHAES, YULI T.; CARDELLA, GIOVANNA D.; FORTI, FABIO L.. Exoenzyme C3 transferase lowers actin cytoskeleton dynamics, genomic stability and survival of malignant melanoma cells under UV-light stress. JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B-BIOLOGY, v. 209, . (17/01451-7, 19/05736-1, 15/03983-0, 18/01753-6)
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RUSSO, LILIAN C.; ARAUJO, CHRISTIANE B.; IWAI, LEO K.; FERRO, EMER S.; FORTI, FABIO L.. A Cyclin D2-derived peptide acts on specific cell cycle phases by activating ERK1/2 to cause the death of breast cancer cells. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 151, n. SI, p. 24-32, . (13/07467-1, 08/58264-5, 15/03983-0)
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TORRES, THOMPSON E. P.; RUSSO, LILIAN C.; SANTOS, ALEXSANDRO; MARQUES, GABRIELA R.; MAGALHAES, YULI T.; TABASSUM, SARTAJ; FORTI, FABIO L.. Loss of DUSP3 activity radiosensitizes human tumor cell lines via attenuation of DNA repair pathways. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1861, n. 7, p. 1879-1894, . (08/58264-5, 15/03983-0, 13/07101-7, 11/05822-3)

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