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Sinalização aberrante do IL7R e leucemogênese: ciência básica e pesquisa de potencial terapia

Resumo

A leucemia linfóide aguda (LLA) é um câncer agressivo e o mais freqüente na infância, decorrente de falha de diferenciação e expansão clonal de células progenitoras linfóides. Atualmente, mais de 80% das crianças com LLA, B ou T, são curados. Notável sucesso foi recentemente alcançado com a utilização de imatinib para o tratamento da LLA BCR-ABL1 positiva, fornecendo um paradigma para novos estudos visando a caracterização de alterações em vias de proteínas quinase. Em trabalho anterior, descobrimos que cerca de 10% de LLA-T têm mutações oncogênicas (ganho de função) no gene IL7R. Análise recente de LLA do subgrupo "Ph-like" revelou mutações ativadoras do IL7R ou via JAK-STAT em 10% e 50% dos casos, respectivamente. Neste projeto propomos empregar dois modelos de camundongos "knock-in" do IL7R, os quais estão sendo gerados de forma independente pelo Dr. Yunes (Brasil) e Dr. Barata (Portugal), para definir o impacto da mutação do IL7R no desenvolvimento de células T e B, determinando se esta única mutação é suficiente para a leucemogênese, de per se ou em cooperação com outras mutações/alterações oncogênicas. Em paralelo, propõe-se prospectar a ação de ~3.700 compostos químicos, enriquecidos em inibidores de transdução de sinal, a fim de validar novos alvos e ferramentas moleculares para intervenção pré-clínica contra a sinalização aberrante de IL7R na ALL. Espera-se não apenas gerar conhecimento sobre os mecanismos, vias e alvos celulares subjacentes à transformação mediada por IL7R in vivo, mas também traduzir conhecimentos básicos em ferramentas terapêuticas válidas e inovadoras para o tratamentos dos pacientes. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CAMPOS, LIVIA WEIJENBORG; ZENATTI, PRISCILA PINI; PISSINATO, LEONARDO GRANATO; RODRIGUES, GISELE O. LIBANIO; ARTICO, LEONARDO LUIS; GUIMARAES, THAIS RAFAEL; ARCHANGELO, LETICIA FROHLICH; MARTINEZ, LEANDRO; BROOKS, ANDREW J.; YUNES, JOSE ANDRES. Oncogenic basic amino acid insertions at the extracellular juxtamembrane region of IL7RA cause receptor hypersensitivity. Blood, v. 133, n. 11, p. 1259-1263, . (12/12802-1, 14/20015-5, 10/16947-9, 13/08293-7)
ALMEIDA, AFONSO R. M.; NETO, JOAO L.; CACHUCHO, ANA; EUZEBIO, MAYARA; MENG, XIANGYU; KIM, RATHANA; FERNANDES, MARTA B.; RAPOSO, BEATRIZ; OLIVEIRA, MARIANA L.; RIBEIRO, DANIEL; et al. Interleukin-7 receptor alpha mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. NATURE COMMUNICATIONS, v. 12, n. 1, . (12/03660-9, 17/02400-7, 12/12802-1, 17/10653-2, 16/07724-2, 14/20015-5)
ARTICO, LEONARDO LUIS; ALBERTONI LARANJEIRA, ANGELO BRUNELLI; CAMPOS, LIVIA WEIJENBORG; CORREA, JULIANA RONCHI; ZENATTI, PRISCILA PINI; CAMPELLO CARVALHEIRA, JOSE BARRETO; BRAMBILLA, SANDRA REGINA; NOWILL, ALEXANDRE EDUARDO; BRANDALISE, SILVIA REGINA; YUNES, JOSE ANDRES. Physiologic IGFBP7 levels prolong IGF1R activation in acute lymphoblastic leukemia. BLOOD ADVANCES, v. 5, n. 18, p. 3633-3646, . (14/20015-5, 12/12802-1)
CAMPOS, LIVIA WEIJENBORG; PISSINATO, LEONARDO GRANATO; YUNES, JOSE ANDRES. Deleterious and Oncogenic Mutations in the IL7RA. CANCERS, v. 11, n. 12, . (12/12802-1, 14/20015-5)

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