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Identificação de aletrações genéticas e cromossômicas no exoma completo de pacientes com hipotireoidismo congênito por disgenesia tireoidana

Resumo

O hipotireoidismo congênito (HC) constitui a síndrome endócrina pediátrica mais frequente (1:1.500 a 1:4.000 nascidos-vivos) cuja principal causa é a disgenesia tireoidiana (DT) (75% dos casos). A DT decorre de defeitos embriológicos que provocam agenesia glandular (ausência de tecido tireoideo, 15%), ectopia (glândula fora da posição cervical normal, 65%) ou hipoplasia (glândula de tamanho reduzido, em posição normal, 10%). Até o momento, as causas genéticas foram identificadas em somente 5% dos casos de DT, envolvendo mutações nos genes PAX-8 e do receptor de TSH, e em FOXE1, NKX2.1, NKX2.5 e TBX1 associadas a outras malformações. Ainda não foi determinado o padrão de herança das DTs, se há heterogeneidade genética/alélica ou se outros genes estão envolvidos. Assim, é consenso na literatura que as DTs são ainda um enigma que precisa ser resolvido. Portanto, neste estudo propomos ampliar a investigação das bases moleculares da disgenesia tireoidiana através da pesquisa de alterações gênicas e cromossômicas no exoma completo e regiões regulatórias (UTRs e de ligação de microRNAs) de pacientes com DT, visando identificar aquelas com significado clínico. Serão incluídos 45 pacientes com DT que não possuem mutações nos genes PAX8 ou TSHR, divididos em 3 grupos: ectopia, atireose, hipoplasia. Serão coletados dados clínicos e laboratoriais dos pacientes e amostras de sangue periférico para extração de DNA. Será realizado sequenciamento de nova geração com captura do exoma ampliado (exoma e regiões regulatórias) que avalia ~62Mb/amostra, e cobertura de 200 vezes, em plataforma Illumina® NextSeq" 500. Os resultados serão comparados com a sequência de referência do genoma humano (GRCh37/Hg19) e outros bancos de dados utilizando ferramentas de bioinformática para selecionar variantes gênicas (SNPs), pequenas inserções e deleções, variações de número de cópias (CNVs) e outras alterações cromossômicas com significado clínico. Os resultados serão validados também através do rastreamento das alterações em 150 amostras de DNA de indivíduos controles normais. Este projeto é inédito, os resultados contribuirão tanto para a área de pesquisa básica como clínica. Uma vez que permitirão identificar genes e vias moleculares envolvidos na patogênese das DTs, avaliar a correlação genótipo/fenótipo e a existência de heterogeneidade de locus ou alélica. Também auxiliarão o acompanhamento dos pacientes caso seja detectada associação entre a alteração genética e características clínicas dos paciente e aportarão novos conhecimentos das bases genéticas do desenvolvimento "normal da glândula tireoide". (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PENNA, GUSTAVO; RUBIO, ILEANA G. S.; BRUST, ESTER SARAIVA; CAZARIN, JULIANA; HECHT, FABIO; ALKMIM, NINA RAMALHO; BRANDAO RAJAO, KAMILLA M. A.; RAMOS, HELTON ESTRELA. Congenital hypothyroidism and thyroid cancer. Endocrine-Related Cancer, v. 28, n. 9, p. R217-R230, SEP 2021. Citações Web of Science: 0.
RODRIGUES, TANIA MARIA BARRETO; SILVA, MARLON MESSIAS DA CONCEICAO; FREITAS, MAGALI MACIEL; DUARTE, ZELIA MARIA COSTA; FRUTUOSO, VITORIA SOUSA; RODRIGUES, MARIANA TEIXEIRA; RUBIO, ILEANA GABRIELA SANCHEZ. Case Report: Functional Analysis and Neuropsychological Evaluation of Dyshormonogenetic Fetal Goiter in Siblings Caused by Novel Compound Hyterozygous TPO Gene Mutations. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 12, JUN 18 2021. Citações Web of Science: 0.
CAMARGO, ROSALINDA YASATO; KANAMURA, CRISTINA TAKAMI; FRIGUGLIETTI, CELSO UBIRAJARA; NOGUEIRA, CELIA REGINA; IORCANSKY, SONIA; TINCANI, ALFIO JOSE; BEZERRA, ANA KARINA; BRUST, ESTER; KOYAMA, FERNANDA CHRISTTANINI; CAMARGO, ANAMARIA ARANHA; REGO, FERNANDA ORPINELLI R.; FAVORETTO GALANTE, PEDRO ALEXANDRE; MEDEIROS-NETO, GERALDO; SANCHEZ RUBIO, ILEANA GABRIELA. Histopathological Characterization and Whole Exome Sequencing of Ectopic Thyroid: Fetal Architecture in a Functional Ectopic Gland from Adult Patient. INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 2018. Citações Web of Science: 2.

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