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Estudos da HSP70 mitocondrial de humanos e de protozoários: abordagem estrutural e funcional

Resumo

As Hsp70 são uma das principais chaperonas moleculares e funcionam como pivô recebendo e distribuindo substratos de e para outras chaperonas moleculares, tanto no citoplasma como em organelas celulares. A Hsp70 mitocondrial (mtHsp70) está envolvida com a importação de proteínas mitocondriais produzidas no citoplasma e com o posterior enovelamento destas, sendo essencial para a biogênese mitocondrial. Em mamíferos, a mtHsp70 também recebe o nome de mortalina devido ao envolvimento com a apoptose e senescência. Existe grande interesse no estudo da mortalina, pois ela está superexpressa em células tumorais, sendo alvo para inibição farmacológica, além de participar da manutenção de várias doenças causadas pelo envelhecimento, como mal de Parkinson e Alzheimer. Apesar de ser conhecida há bastante tempo, a produção da mortalina humana recombinante é limitada devido a um processo de auto agregação que resulta na sua produção heteróloga na forma insolúvel e/ou agregada. Recentemente, uma nova co-chaperona das mtHsp70 foi descrita que atua auxiliando o seu enovelamento correto. Esta proteína mitocondrial é denominada de Hep1 (Hsp70-escort protein 1) e permite a obtenção das mtHsp70 recombinantes de forma solúvel e funcional. Um dos objetivos deste projeto está a coexpressão da mortalina e Hep1 humana (hHep1) de forma a permitir a produção da mortalina solúvel, bem como a caracterização estrutural e funcional da mortalina humana recombinante. Também são objetivos desta proposta a caracterização da ortóloga Hep1 de Leishmania braziliensis (LbHep1) que já mostrou atividade em manter a mortalina humana e de mtHsp70 de L. braziliensis (LbmtHsp70) nas suas formas solúveis. A partir deste estudo, é esperado (1) compreender o mecanismo funcional da Hep1 na interação com a mortalina e inferir outras possíveis funções para esta proteína. Com a obtenção da mortalina de forma solúvel, também é esperado (2) obter informações funcionais e estruturais desta proteína que permitam compará-la à Hsp70 citoplasmática. Também é esperado (3) caracterizar a interação da mortalina com os seus fatores de troca de nucleotídeos de origem mitocondrial, as hGrpE#1 e hGrpe#2. Na vertente em protozoários, (4) objetiva-se estudar em mais detalhes o mecanismo de interação da LbHep1 com a LbmtHsp70, assim como (5) o funcionamento da LbmtHsp70 comparando-a à mortalina humana. (AU)

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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