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Análise em larga escala de metilação e do transcriptoma em carcinoma de pênis: descobrindo novos marcadores moleculares

Resumo

Apesar do carcinoma de pênis (PeCa) ser uma neoplasia relativamente rara, continua a ser um importante problema de saúde pública nos países pobres e em desenvolvimento. Ao contrário da maioria dos tumores, são escassos os dados disponíveis de marcadores moleculares capazes de contribuir no diagnóstico, prognóstico e tratamento do PeCa. Nosso objetivo foi identificar marcadores moleculares em PeCa avaliando seus perfis epigenômicos e transcriptômicos e comparando-os com áreas de tecido não-malignas (SNT) e glandes normais (GN). A análise de metilação em larga escala revelou 171 sondas hipermetiladas em PeCa. O perfil de expressão gênica identificou 2883 genes com expressão diminuída e 1378 genes com expressão aumentada. A análise integrada revelou um painel de 54 genes com uma correlação inversa entre os níveis de metilação e de expressão gênica. Padrões de metilação e de expressão distintos foram encontrados nos casos papilomavírus humano (HPV)-positivos (38,6%) quando comparados aos tumores HPV-negativos. Interessantemente, os tumores de grau 3 apresentaram um perfil de metilação distinto quando comparado aos tumores de grau 1. Além disso, a análise univariada revelou que baixos níveis de metilação do gene BDNF foi associado a metástases em linfonodos e baixa sobrevida livre de doença. A hipermetilação de dinucleotídeos CpG foi confirmada em um painel de genes, incluindo TWIST1, RSOP2, SOX3, Sox17, PROM1, OTX2, HOXA3, e MEIS1. Uma assinatura única de metilação foi encontrada em PeCa comparado com SNT e a metilação aberrante de DNA parece modular a expressão de genes específicos. Este estudo identificou novos marcadores com o potencial para regular a carcinogênese peniana, incluindo vias reguladoras de células-tronco e marcadores associados a um pior prognóstico. Estes resultados podem ser um instrumento para a descoberta e aplicação de novos biomarcadores genéticos e epigenéticos em PeCa. (AU)

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