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Investigação de um possível circuito funcional envolvendo microRNAs, MITF, MYO5A/DLC2, Rab27a e conexões com a cascata de invasão e metástase do melanoma

Processo: 14/18189-5
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 30 de junho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Valor Concedido/Desembolsado (R$): 415.420,16 / 415.420,16
Pesquisador responsável:Enilza Maria Espreafico
Beneficiário:Enilza Maria Espreafico
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Tumores neuroectodérmicos  Melanoma  Metástase neoplásica  Apoptose  Movimento celular  Miosina tipo V  Inativação gênica 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:apoptose | câncer | lisossomos e exossomos | melanossomos | Metástase | migração celular | miosina-V | tráfego de vesículas | Biologia Celular / Biologia do Câncer

Resumo

Ganho de capacidade invasiva e resistência à morte celular estão entre os principais requisitos para a metástase e embora várias linhas de evidência sugerem um papel para a miosina-Va neste processo, a relevância in vivo e os mecanismos continuam elusivos. A miosina-Va é superexpressa ao longo da progressão tumoral em melanoma e seu silenciamento por RNAi em células de melanoma inibe o crescimento independente de ancoragem, a migração e invasão in vitro (Alves et al., J. Inv. Dermatol., 2013). A superexpressão de um fragmento da miosina-Va (MVaf) contendo a região ligante de DLC2, em células de melanoma, induz apoptose de maneira dependente dos fatores pró-apoptóticos BMF/BIM e BAX/BAK, e é capaz de atenuar o crescimento tumoral em modelo murino (Izidoro-Toledo and Borges et al., Cell Death and Disease, 2013). Estudos recentes de nosso laboratório, ainda não publicados, sugerem que a miosina-Va interage com a quinase de adesão focal (FAK) e participa na dinâmica das adesões focais. Além disso, a expressão gênica de MYO5A é ativada por MITF, um fator de transcrição envolvido na progressão do melanoma, e mRNA para MYO5A é alvo de miR-145, um microRNA com função supressora de metástase. Outros grupos mostraram que a depleção de DLC2 causa a morte seletiva de células com mutação oncogênica em KRAS. Mutações no gene MYO5A estão associadas a vários tipos de câncer e a miosina-Va parece também promover a resistência a drogas e a migração celular in vivo. Sendo assim, o objetivo central desse projeto é estudar a contribuição da miosina-Va na cascata de invasão e metástase e na resistência a drogas em câncer, utilizando para análise o sistema IVIS spectrum e o sistema de microscopia multifóton, além do uso de bioinformática para explorar bancos de dados de sequenciamento e expressão gênica produzidos em larga escala. Diversos mecanismos moleculares serão explorados para melhor compreensão do papel da miosina-Va nos processos de sobrevivência celular e migração, entre eles, os mecanismos subjacentes à participação da miosina-Va na desmontagem e remontagem das adesões focais; análise do controle da expressão de miosina-Va em melanócitos/melanoma, centrando em sua relação com MITF e miR-145, um microRNA caracterizado como supressor de tumor e que tem o mRNA da miosina-Va como alvo; papel no tráfego vesicular relacionado a funções lisossomais, como efetor da GTPase RAB27A na liberação de exossomos, em funções envolvendo transportadores ABC e resistência a drogas. Propomos interferir na função da miosina-Va/DLC2 por shRNA, através da expressão de fragmentos da miosina-Va e com o uso de peptídeos ou pequenas drogas que possam romper o complexo ternário miosina-Va/DLC2/Bmf ou interferir na interação miosina-Va/melanofilina/Rab27a, miosina-Va/PTEN ou miosina-Va/FAK. Compostos sintéticos ou naturais serão selecionados através de docking molecular virtual nas estruturas dessas macromoléculas. Assim, esperamos contribuir para compreensão de como as funções da miosina-Va influenciam a malignidade tumoral, bem como explorar as possibilidades do desenvolvimento de novas moléculas e estratégias com potencial terapêutico. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CARDOSO, CIBELE; SERAFIM, RODOLFO B.; KAWAKAMI, AKINORI; PEREIRA, CRISTIANO GONCALVES; ROSZIK, JASON; VALENTE, VALERIA; VAZQUEZ, VINICIUS L.; FISHER, DAVID E.; ESPREAFICO, ENILZA M.. The lncRNA RMEL3 protects immortalized cells from serum withdrawal-induced growth arrest and promotes melanoma cell proliferation and tumor growth. PIGMENT CELL & MELANOMA RESEARCH, v. 32, n. 2, p. 303-314, . (10/16097-5, 18/04017-9, 14/50928-2, 12/24056-2, 14/18189-5, 13/13465-1, 13/08135-2)
ALVES, CLEIDSON P.; YOKOYAMA, SATORU; GOEDERT, LUCAS; PONTES, CARMEN L. S.; SOUSA, JOSANE F.; FISHER, DAVID E.; ESPREAFICO, ENILZA M.. MYO5A Gene Is a Target of MITF in Melanocytes. JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, v. 137, n. 4, p. 985-989, . (12/13900-7, 09/50167-3, 14/18189-5, 14/07726-0)
GOEDERT, LUCAS; PLACA, JESSICA RODRIGUES; FUZIWARA, CESAR SEIGI; ROSA MACHADO, MAIARO CABRAL; PLACA, DESIREE RODRIGUES; ALMEIDA, PALLOMA PORTO; SANCHES, TALITA PEREZ; DOS SANTOS, JAIR FIGUEREDO; CORVELONI, AMANDA CRISTINA; GOMES PEREIRA, ILLY ENNE; et al. Identification of Long Noncoding RNAs Deregulated in Papillary Thyroid Cancer and Correlated with BRAF(V600E) Mutation by Bioinformatics Integrative Analysis. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, . (15/13396-5, 14/18189-5, 14/07726-0, 14/50521-0, 13/08135-2)
GOEDERT, LUCAS; PEREIRA, CRISTIANO G.; ROSZIK, JASON; PLACA, JESSICA R.; CARDOSO, CIBELE; CHEN, GUO; DENG, WANLENG; YENNU-NANDA, VASHISHT GOPAL; SILVA, JR., WILSON A.; DAVIES, MICHAEL A.; et al. RMEL3, a novel BRAF(V600E)-associated long noncoding RNA, is required for MAPK and PI3K signaling in melanoma. ONCOTARGET, v. 7, n. 24, p. 36711-36718, . (10/16097-5, 14/18189-5, 12/24056-2, 14/07726-0, 13/08135-2)
ASSIS, L. H. P.; SILVA-JUNIOR, R. M. P.; DOLCE, L. G.; ALBORGHETTI, M. R.; HONORATO, R. V.; NASCIMENTO, A. F. Z.; MELO-HANCHUK, T. D.; TRINDADE, D. M.; TONOLI, C. C. C.; SANTOS, C. T.; et al. The molecular motor Myosin Va interacts with the cilia-centrosomal protein RPGRIP1L. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, . (09/08312-6, 11/20229-7, 14/18189-5, 04/08868-0, 09/54882-9, 14/09720-9, 09/54014-7)

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