Glutathione depletion sensitizes cisplatin and temozolomide resistant glioma cells in vitro and in vivo

Resumo

Glioma é um tipo grave de tumor cerebral com um prognóstico pobre e poucas opções de tratamento. O protocolo de quimioterapia principal para este tipo de tumor é baseado em temozolomida (TMZ), tendo entretanto, sucesso limitado. A cisplatina é largamente usada no tratamento de vários tipos de tumores e, em associação com TMZ, também é utilizada no tratamento do glioma recorrente. No entanto, vários mecanismos de resistência celular a cisplatina restringir eficiência terapêutica. Nesse sentido, maior capacidade de reparo de DNA, altos níveis de glutationa e p53 funcional têm um papel fundamental na resistência à cisplatina. Neste trabalho, exploramos diversos mecanismos de resistência a cisplatina em glioma humano. Mostramos que a sobrevivência celular é independente do estado de p53 das células. E, em um ensaio de reativação da célula hospedeira através do plasmídeo tratados com cisplatina, não foi detectada diferença na capacidade de reparo do DNA. Nós demonstramos que as células U138MG tratados com cisplatina sofreram menos DNA quebras das fitas duplas e platination DNA. Interessantemente, as células resistentes realizada níveis mais elevados de glutationa intracelular. Assim, a pré-incubação com o inibidor da glutationa butionina sulfoximina (BSO) induziu a morte celular em massa, enquanto que o N-acetil-cisteína (NAC), um precursor da síntese de glutationa, melhorou a resistência ao tratamento com cisplatina. Além disso, BSO sensibilizados células de glioma para TMZ sozinho ou em combinação com cisplatina. Além disso, utilizando um modelo in vivo, a combinação de BSO, cisplatina e TMZ activado a caspase 3-7 via apoptótica. Notavelmente, o tratamento combinado não levar a efeitos colaterais graves, enquanto causando um enorme impacto sobre a progressão do tumor. De fato, observou-se um aumento de 3 vezes notável na taxa de sobrevivência em comparação com outros tratamentos de regime. Assim, a concentração de glutationa intracelular é um marcador molecular potencial de resistência a cisplatina no glioma, e o uso de inibidores de glutationa, tais como BSO, em associação com a cisplatina e TMZ parece ser uma abordagem promissora para a terapia de tais tumores devastadores. (AU)