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Bioprospecção e desenho racional para a descoberta de novas gerações de inibidores do proteassomo

Resumo

O complexo proteassomo é um alvo validado contra câncer e dois fármacos, carfilzomib e bortezomib, encontram-se atualmente no mercado. No entanto, alguns problemas como resistência, toxicidade e distribuição ainda são encontrados. Assim, faz-se necessário a descoberta e desenvolvimento de novas gerações de inibidores do proteassomo. Neste projeto, visamos descobrir novos esqueletos químicos e mecanismos de inibição do proteassomo, focando na obtenção de substâncias químicas que contornem os problemas de resistência e toxicidade, encontrados nos inibidores atualmente disponíveis. Para isto realizaremos estudos experimentais utilizando formas nativas e resistentes do proteassomo para análise de substâncias sintéticas planejadas e bibliotecas de produtos naturais. Neste projeto, propomos a síntese de quatro moléculas planejadas, as quais foram inspiradas em estruturas do proteassomo em complexo com produtos naturais já reportados. Estas moléculas foram planejadas para o teste de novas hipóteses moleculares para superar os problemas de resistência e toxicidade. A interação das novas substâncias químicas sintetizadas com o proteassomo nativo e proteassomo resistente será caracterizada em detalhes, por estudos bioquímicos (potência e mecanismo de inibição) e estruturais (cristalografia de proteínas). Em paralelo, triaremos, em HTS, bibliotecas de produtos naturais, objetivando a identificação futura de novos potenciais esqueletos químicos e grupos reativos (warheads) que poderão inspirar e embasar uma segunda rodada de planejamento de inibidores do proteassomo e proteassomo resistente. Em conjunto, estes estudos objetivam caminhar na identificação de novos mecanismos de inibição do proteassomo e possibilidades moleculares inéditas para novas gerações de inibidores deste interessante alvo terapêutico contra câncer. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE FELICIO, RAFAEL; BALLONE, PATRICIA; BAZZANO, CRISTINA FREITAS; ALVES, LUIZ F. G.; SIGRIST, RENATA; INFANTE, GINA POLO; NIERO, HENRIQUE; RODRIGUES-COSTA, FERNANDA; FERNANDES, ARTHUR ZANETTI NUNES; TONON, LUCIANE A. C.; et al. Chemical Elicitors Induce Rare Bioactive Secondary Metabolites in Deep-Sea Bacteria under Laboratory Conditions. METABOLITES, v. 11, n. 2, . (14/10753-9, 17/12436-9, 15/19906-5)
STALOCH, BRENDON EGON KORMANN; NIERO, HENRIQUE; DE FREITAS, ROBERT CARDOSO; BALLONE, PATRICIA; RODRIGUES-COSTA, FERNANDA; TRIVELLA, DANIELA BARRETTO BARBOSA; DESSEN, ANDREA; DA SILVA, MARCUS ADONAI CASTRO; LIMA, ANDRE OLIVEIRA DE SOUZA. Draft genome sequence of Psychrobacter nivimaris LAMA 639 and its biotechnological potential. DATA IN BRIEF, v. 41, p. 11-pg., . (14/10753-9, 17/12436-9, 15/19906-5)
WAECHTER, FERNANDA; DA SILVA, GLORIA N. S.; WILLIG, JULIA B.; DE OLIVEIRA, CRISTIANE B.; VIEIRA, BRUNA D.; TRIVELLA, DANIELA B. B.; ZIMMER, ALINE R.; BUFFON, ANDREIA; PILGER, DIOGO A.; GNOATTO, SIMONE C. B.. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Betulinic Acid Derivatives as New Antitumor Agents for Leukemia. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 17, n. 13, p. 1777-1785, . (14/10753-9)
GRIGOLETTO, DIANA F.; TRIVELLA, DANIELA B. B.; TEMPONE, ANDRE G.; RODRIGUES, ANDRE; CORREIA, ANA MARIA L.; LIRA, SIMONE P.. Antifungal compounds with anticancer potential from Trichoderma sp. P8BDA1F1, an endophytic fungus from Begonia venosa. Brazilian Journal of Microbiology, v. 51, n. 3, . (14/10753-9, 14/15760-3, 13/50228-8, 14/12021-5)

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