Estudo in vivo do efeito dos desreguladores endócrinos glifosato e bisfenol-A sobre o eixo hipotálamo-hipófise-tiroide

Resumo

Os desreguladores endócrinos (DEs) podem ser definidos como compostos exógenos com potencial de alterar a regulação hormonal e o sistema endócrino normal. Essa interferência pode ocorrer na produção, liberação, metabolismo e eliminação hormonal. Além disso, essas substâncias podem mimetizar a ação hormonal natural, causando, dessa maneira, alterações em funções orgânicas habituais. Similarmente aos hormônios, os DEs endócrinos funcionam em dose muito baixas e de maneira tecido específica. Os DEs podem também apresentar efeitos dose-resposta não tradicionalmente observados em outros fármacos, doses menores podem ter efeitos mais importantes do que doses maiores. A idade na qual o indivíduo é exposto a estas substâncias é igualmente importante, sendo marcantemente diferente aquelas com exposições durante o período de desenvolvimento embrionário mais precoce quando comparadas àquelas que ocorrem na vida adulta. Por essa razão os DEs podem ser considerados como a base de exposição fetal para as doenças dos adultos. Nesse projeto optamos por estudar dois DEs mais usados atualmente e que podem acarretar problemas de saúde em humanos: Bisfenol A (BPA) e os herbicidas a base de glifosato. Já foi demonstrado que a ligação de BPA com o TR parece apresentar menor afinidade do que aquela com o receptor estrogênico (ER), enquanto outros autores acreditam que o BPA interaja com o receptor como um antagonista indireto dos hormônios tiroidianos e que seus efeitos na ação dos hormônios tiroidianos in vivo são dependentes da composição e abundância relativa dos cofatores disponíveis nas células. Contudo, o real efeito dessa substância na regulação do eixo hipotálamo-hipófise-tiroidiano (HHT) in vivo ainda não foi esclarecido. A outra substância que será objeto desse projeto é o glifosato, que é um herbicida amplamente usado na agricultura, principalmente no cultivo de plantas transgênicas. Dados preliminares expostos pelo grupo colaborador do Dr. Romano, mostraram que a exposição pré-natal de ratos com um composto contendo glifosato (50mg/kg) levou a diminuição do conteúdo de mRNA da subunidade beta do TSH, mas com aumento do conteúdo de proteína, sem alterar a expressão da subunidade alfa, porém pouco se sabe sobre como o glifosato pode influenciar na regulação do eixo HHT. O principal objetivo desse estudo é analisar a influência no HHT do tratamento perinatal de ratos expostos no período perinatal ao BPA ou a herbicidas a base de glifosato. Para atingir o objetivo proposto realizaremos dosagens hormonais e expressão gênica correlatas para avaliação da função do eixo HTT. Baseado nos achados de possíveis alterações da expressão gênica realizaremos estudos para avaliarmos expressão proteica usando a técnica de Western Blot. Além disso, acessaremos o padrão de metilação desses genes utilizando um painel de genes selecionados e outro painel de microRNA, para tentarmos identificar possíveis alterações de marcas epigenéticas geradas pelos dois compostos. Adicionalmente, avaliaremos através da dosagem de uma série de metabólitos qual o fenótipo metabólico que pode ser gerado por esses compostos nos animais expostos. Portanto, com os resultados desse projeto poderemos compreender melhor os mecanismos de ação desses dois DEs e avaliar o eventual impacto dessas duas substâncias na saúde, elementos essenciais para orientar a criação de programas de prevenção e controle da exposição atual a esses produtos. (AU)