Modulação da imunidade adaptativa por produtos solúveis de células de HNSCC: um papel da galanina derivada do tumor?

Resumo

Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC, squamous cell carcinoma of the head and neck) é uma neoplasia caracterizada mais comumente por invasão local/regional de prognóstico sombrio quando diagnosticada em estágios avançados. A taxa de sobrevivência em casos avançados é inferior à de câncer de mama ou próstata, e seu tratamento usualmente causa morbidade severa. A resposta ao tratamento é altamente variável mesmo entre pacientes em estágios iniciais da doença e apesar do tratamento implementado seguir o padrão de cuidados vigente. Assim, há grande necessidade de identificar biomarcadores que indiquem um fenótipo agressivo e possa proporcionar informações de utilidade no desenvolvimento de novas terapias específicas. Alterações no perfil de citocinas no plasma de pacientes com HNSCC sugerem um desvio da resposta imune para um padrão T-auxiliar 2 (Th2), com reduzida produção de interleucina (IL)-2 e aumento da produção de IL-10 à medida que o tumor progride dos estágios I/II para os estágios III/IV [1]. Além disso o status da imunidade adaptativa está relacionado ao desfecho, uma vez que a maior proporção de células T citotóxicas (CD8+) foi associado à uma resposta mais favorável ao tratamento e melhor sobrevivência pós-diagnóstico em casos avançados de HNSCC [2]. Estas informações indicam um marcante efeito do HNSCC na resposta imune, contudo há uma relativa escassez de dados sobre as interações tumor-resposta imune especificamente em HNSCC. Galanina, um pequeno peptídeo originalmente relacionado à função de células nervosas é altamente expresso por algumas linhagens celulares de HNSCC. Este peptídeo pode interagir com três receptores diferentes (GalR1, 2 e 3), que apresentam níveis variados de expressão em células de HNSCC cells. Em timócitos de ratos foi detectada a expressão de GalR1 e GalR3, e o estímulo destas células com galanina inibiu a proliferação e aumentou a apoptose [3]; eventos que no contexto de células de HNSCC expressando níveis elevados de galanina pode representar um mecanismo de evasão da resposta imune. A elevada expressão de galanina e o aumento da sinalização via GalR2 resultam em aumento da proliferação celular, da produção de citocinas e da invasão celular in vitro, além de promover o crescimento tjmoral in vivo na ausência de células T [4,5]. A ligação de galanina ao GalR2 em células de HNSCC leva à ativação de Rap1 (uma proteína ligante à GTP) e desencadeia uma complexa rede de sinalização intracelular, incluindo a ativação de MEK/ERK, PI3-kinase/Akt [4] e aumento da estabilidade e translocação nuclear de ²-catenina [6]. Estas alterações mediam a modulação na proliferação e sobrevivência celular, bem como a expressão de citocinas e invasão. Em células T, Rap1 tem um papel importante na adesão celular mediada pela ativação do receptor de células T [7], o que pode influenciar a migração destas células para os sítios de inflamação e resposta imune, a movimentação nos linfonodos e a conjugação com as células apresentadoras de antígenos. A ativação de Rap1 em células T induzida pela galanina secretada por células de HNSCC e/ou por citocinas ativadoras de receptores acoplados à proteína G (G-coupled protein receptors) pode resultar em um espectro de respostas imunológicas variando de respostas não-protetoras até uma resposta imune ativa e protetora capaz de induzir a morte celular de HNSCC [8,9]. O papel da elevada expressão de galanina por algumas linhagens de células de HNSCC na resposta imune adaptativa ainda não foi investigado e a hipótese principal deste projeto é: a expressão elevada de galanina por células de HNSCC é crucial na modulação da imunidade adaptativa destes tumores. (AU)