Inibidor de histona desacetilase (HDACi) como possível radiosensibilizante em linhagem celular de glioblastoma pediátrico

Resumo

O glioblastoma (GBM) é um dos tumores mais agressivos que acomete o sistema nervoso central (SNC). É classificado em GBM primário, quando diagnosticado primariamente ou quando surge de novo, e GBM secundário, quando evolui a partir de tumores de baixo grau ou anaplásico. O tratamento padrão para o GBM consiste essencialmente na ressecção cirúrgica, radioterapia e uso de quimioterapia (temozolomida (TMZ) e outros agentes alquilantes). Ainda assim o prognóstico é bastante reservado, sendo que crianças com GBM apresentam uma sobrevida media de 12 a 15 meses. Além disso, a quimioterapia e a radioterapia são potencialmente tóxicas e contribuem para a elevação nas taxas de mortalidade e morbidade de sobreviventes de neoplasias infantis. Mecanismos epigenéticos podem interferir no processo de carcinogênese, sendo que a acetilação do DNA pode modular a expressão de genes que atuam no controle do ciclo celular e contribuem para o desenvolvimento e progressão de neoplasias. Estudos clínicos demonstram que inibidores de histonas deacetilases (HDACs), combinados com outros agentes terapêuticos, são clinicamente ativos e bem tolerados no tratamento de uma ampla variedade de tumores. Estes inibidores podem sensibilizar a resposta celular à radiação ionizante e ocasionar uma redução nas doses-padrão de radiação utilizadas nos pacientes e consequentemente minimizar os efeitos colaterais a curto e longo prazo. A radiação ionizante induz dano no DNA e é geralmente aceito que quebras da dupla-fita (DSBs) é o tipo de lesão mais severa relacionada à sobrevivência celular e preservação da integridade genômica. No presente estudo, pretende-se avaliar o potencial efeito radiosensibilizante do abexinostato (PCI-24781), um novo e potente pan-inibidor de HDAC na linhagem celular de glioblastoma pediátrico (SF188). Serão comparadas as taxas de proliferação celular, clonogenicidade, taxa de apoptose da linhagem SF188 a serem irradiadas com ou sem tratamento prévio com PCI-24781. Serão também analisados os efeitos do abexinostato na expressão de algumas das principais proteínas responsáveis pelo reparo de quebras da dupla-fita ocasionadas pela irradiação, correlacionando os efeitos observados na dinâmica celular as vias genéticas e epigenéticas potencialmente envolvidas com a terapia utilizada. (AU)