O papel do óxido nítrico e da enzima óxido nítrico sintase induzível na progressão de tumores humanos de cólon

Resumo

O óxido nítrico (NO*) é um radical livre, sintetizado a partir da oxidação do aminoácido L-arginina em processo catalisado pelas enzimas óxido nítrico sintases (NOS). Três isoformas de NOS estão bem caracterizadas: nNOS (neuronal), eNOS (endotelial) e iNOS (induzível). O NO* pode estimular proliferação ou morte celular de acordo com tipo celular e concentração local do radical livre. As isoformas das NOS são expressas em todos os tipos celulares e encontradas em diferentes tipos de tumores, no entanto para o caso específico de tumores de cólon se encontra relativamente bem estabelecido que a isoforma predominante é a isoforma induzível. Entretanto, o papel modulador da iNOS e consequentemente do NO gerado a partir da ativação da enzima em processos associados à progressão tumoral como a transformação maligna, angiogênese e metástase, ainda não é compreendido. Ações inibitórias ou estimuladoras do desenvolvimento de tumores de cólon podem ocorrer na dependência dos níveis de expressão da iNOS e consequente produção de NO no microambiente tumoral. Se por um lado, NO produzido em concentrações elevadas pela iNOS induzida em macrófagos pela ação de citocinas inflamatórias exerce efeitos citostáticos/citotóxicos sobre células tumorais, por outro o NO produzido em baixas concentrações pela iNOS expressa constitutivamente em tumores pode ser um importante fator de progressão tumoral. Vários estudos sugerem que a importância do NO* na progressão tumoral está associada a s-nitrosilação de resíduos de cisteína em proteínas participantes de vias de sinalização celular. Entretanto, este é uma área ainda muito pouco compreendida e sob intensiva investigação (Batista et al., 2012; Switzer et al., 2012; Wang, 2012). O objetivo central deste estudo onde será utilizada a tecnologia de RNA de interferência, será o de estabelecer o papel da isoforma induzível da óxido nítrico sintase - iNOS e do óxido nítrico - NO produzido a partir da ativação desta enzima na mediação/modulação de vias de sinalização celular associadas à sobrevivência, proliferação e capacidade de migração de tumores de cólon humano das linhagens SW480 (linhagem primária) e SW620 (linhagem metástatica). (AU)